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1、第十九章 镇痛药（analgesics）p172,阿片受体激动药：吗啡、哌替啶（掌握） 阿片受体部分激动药：喷他佐辛（掌握） 其他镇痛药：曲马朵、延胡索乙素（熟悉）,第一节 概述 疼痛的概念及分类 概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸的变化。 分类： 躯体性疼痛 内脏疼痛 神经性疼痛,急性痛（锐痛）：尖锐而定位清楚,慢性痛（钝痛）：强烈而定位模糊,镇痛药的分类 广义：阿片类、解热镇痛抗炎药、局麻药、某些抗抑郁药和对某些特殊疼痛状态有效的药物。 狭义：作用于中枢特定部位，在不影响意识状态下缓解疼痛，同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。 可分
2、为： 阿片受体激动药：吗啡、哌替啶 阿片受体部分激动药：喷他佐辛 其他镇痛药：曲马朵,第二节 阿片受体激动药 【来源化学】 阿片（opium）为罂粟科植物未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20余种生物碱。按化学结构分： 菲类：吗啡、可待因：具良好镇痛、镇咳作用 异喹啉类：罂粟碱：具松弛平滑肌和舒张血管作用,吗啡（morphine） 一、体内过程 1、口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射给药。 2、分布广泛，脂溶性低仅少量进入中枢，但足以发挥效应。,3、经肝脏代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸仍具药理活性。 4、主要经肾脏排泄，可经乳汁分泌，也可透过胎盘屏障进入胎儿体内。,二、药理作用 1、
3、中枢神经系统 （1）镇痛作用： 对伤害性疼痛具有强大作用。 对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛； 对神经性疼痛效力比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛效力差。 同时伴有镇静 （2）镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用。,还可引起欣快症，表现为满足感和飘然欲仙等。 此作用为吗啡镇痛效果良好的原因也是造成强迫用药的重要原因。 （3）抑制呼吸 治疗量可抑制呼吸，使呼吸频率潮气量每分通气量；急性中毒时呼吸频率可减慢至34次/分，为急性中毒时致死的主要原因。 发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与其他药物合用密切相关。 呼吸抑制作用与降低呼吸中枢对血液CO2张力
4、的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。,（4）镇咳作用： 直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。通过激动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。 （5）其他中枢作用 缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。急性中毒时针尖样瞳孔为其特征。 催吐：可兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心、呕吐。 影响体温及内分泌：,2、平滑肌 （1）胃肠道平滑肌：止泻和致便秘 兴奋胃肠道平滑肌且作用强大持久，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟。 提高小肠和大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加。 抑制消化腺分泌。 提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使排出受阻。 抑制中枢，减
5、弱便意和排便反射。,（2）胆道平滑肌： 治疗量吗啡可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压升高，诱发胆绞痛。阿托品可部分缓解。 （3）其他平滑肌 治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，大剂量可引起支气管平滑肌收缩，诱发加重哮喘。 可降低子宫张力延长产程。 提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，引起尿潴留。,3、心血管系统 扩张外周血管，降低外周阻力。 模拟IPC对心肌缺血性损伤的保护作用。 抑制呼吸使CO2堆积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流量增加和颅内压增高。 4、其他作用 免疫抑制作用 促进组胺的释放,三、镇痛机制的研究 吗啡 1803年被分离 1962年 邹冈证明镇痛部位
6、在第三脑室周 围灰质 1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体 1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽 19921993年 克隆出 阿片受体,【作用机制】 内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。 阿片受体： 、 、 机制： 部位：吗啡通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的 受体，模拟内源性阿片肽的作用。而其镇静及致欣快作用则与激动中脑系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺神经功能有关。,效应 阿片受体亚型 镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平 镇静 强 强 弱 呼吸抑制 强 强 弱 缩瞳 强 弱 无影响 胃肠活动 减少 减少 无影响 欣快 强 强 烦躁不安 依
7、赖性 强 强 弱,四、临床应用 1、镇痛：吗啡对多种疼痛都有效。久用易成瘾应短期应用，或诊断未明前应慎用。 2、心源性哮喘（左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难）：除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外iv吗啡。 机制：扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于消除肺水肿。 镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪。 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促、浅表的呼吸得以缓解。,3、止泻 适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。如伴细菌感染应加服抗生素。 五、不良反应 1、副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、直立性低血压、胆道压力升高等。 2、耐受
8、性（tolerance）及依赖性（drug dependence） 长期应用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性。药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性。身体依赖性指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、出汗、呕吐、腹泻、甚至意识丧失等，称为戒断综合征。其产生机制与阿片受体去敏感、受体内陷、受体下调以及腺苷酸环化酶有关。可用美沙酮替代治疗及可乐定治疗。,3、急性中毒 表现：昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，并伴有血压下降，严重缺氧以及尿潴留。 解救：人工呼吸、适量给氧、静脉注射阿片受体拮抗剂纳洛酮。 六、禁忌症 分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病
9、、颅内压增高、新生儿及婴儿。,可待因（codeine） 特点： 1、又称甲基吗啡，药理作用与吗啡相似但镇痛作用为后者的1/101/12，镇咳作用为吗啡的1/4；呼吸抑制作用弱，无明显镇静作用。 2、临床主要用于中等程度疼痛和剧烈干咳。 3、无明显便秘、尿潴留及直立性低血压，致欣快及成瘾性低于吗啡。,哌替啶（pethidine） 又名度冷丁（dolantin）、麦啶（meperidine） 特点：人工合成镇痛药，主要激动 受体 一、药理作用 1、中枢神经系统 镇痛作用与吗啡基本相同，镇痛效力为吗啡的1/71/10。 镇静、致欣快作用和呼吸抑制作用与吗啡相似。 对咳嗽中枢作用较弱。 代谢产物去甲哌
10、替啶有中枢兴奋作用。,2、平滑肌 中度兴奋胃肠道平滑肌，但作用时间短，故无止泻和致便秘作用。 对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用。 二、临床应用 1、镇痛 ：作为吗啡的替代品 2、心源性哮喘：替代吗啡治疗心源性哮喘。 3、麻醉前给药及人工冬眠。 三、不良反应 中毒解救配合使用抗惊厥药,美沙酮（methadone） 特点： 1、激动受体，镇痛作用与吗啡相当，镇静作用较弱；抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压等作用也较弱。 2、耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状轻。 3、适用于各种疼痛的治疗及用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。,芬太尼（fentanyl) 特点： 1、为受体激动药，属短
11、效镇痛药。 2、作用与吗啡相似，镇痛效力为吗啡的100倍。 3、起效快、维持时间短。 4、临床主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。 也可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性术后痛和慢性痛。 5、大剂量可产生明显肌肉僵直。,第三节 阿片受体部分激动药 喷他佐辛（pentazocine）又名镇痛新 特点： 1、激动受体，镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗啡的1/2，但相对安全。大剂量可加快心率和升高血压。胃肠平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。 2、有轻度受体阻断作用，成瘾性小，属非麻醉药品。主要用于各种慢性疼痛。,第四节 其他镇痛药 曲马朵（tramadol） 特点： 1、镇痛效力与喷他佐辛相当，镇咳效力为可待因的 1/2。 2、主要用于中度以上的急、慢性疼痛。 3、不良反应与其他镇痛药相似。 延胡索乙素及罗通定（rotundine） 特点： 1、镇痛作用较哌替啶弱，但较解热镇痛药强。 镇痛与阿片受体与前列腺素系统无关。无成瘾性。 2、主要用于各种慢性钝痛。,阿片受体拮抗药 纳洛酮（naloxone) 特点： 1、对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用。 2、临床用于阿片类药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状。 能诱发戒断症状，可用于阿片类药物依赖者的鉴别诊断。,