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1、2019/3/16,1,在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物代化的原理。,第五章 前药(prodrugs)原理,前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。,它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。,5.1.1、前药概念,5.1 前药概述,2019/3/16,2,前药概念最早由Albert于1958年提出:“前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物”。 但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前药 (例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而
2、得到的前药。,而现代的前药概念一般是指体外无活性或活性较小，在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发挥药效的化合物。,2019/3/16,3,第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。,前药的特征一般包括三个方面：,第一，前药应无活性或活性低于原药；,第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；,5.1.2 、前药的特征,2019/3/16,4,前药与药物制剂的区别: 药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效
3、，它并不改变药物分子的化学结构。 而前药相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。,2019/3/16,5,前药设计原理是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。,前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。,5.1.3、前药设计原则,前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的“障碍“。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药。,2019/3/16,6,而药物在药代动力学相，药物在吸
4、收、分布、代谢和排泄过程中主要会面临如下问题: (1) 药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全; (2) 由于“首过效应”，药物的生物利用度低; (3) 药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用; (4) 药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用; (5) 药物分布靶向性差。,在药剂相，药物面临的主要 “障碍”有： 药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。,2019/3/16,7,合理的前药设计主要分为3个步骤: 首先是要明确前药设计需克服的主要问题， 其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质
5、并能在作用部位释放出母药。,在前药设计中还必须遵循如下原则: (1) 选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰; (2) 确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统; (3) 前药的合成和纯化应简易可行; (4) 前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍; (5) 母药分子在体内必须能从前药得到释放 (理想的情况是定量释放); (6) 必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂解后的载体应无生物活性。,2019/3/16,8,(9) 消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的,5.1.4 、前药设计的目的和作用,(1) 提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原
6、药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性；,(2) 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程,(3) 可药物延长作用时间；,(4) 改善药物的吸收，提高生物利用度；,(5) 降低毒副作用；,(6) 提高药物的化学稳定性；,(7) 可增加水溶性，,(8) 改善药物的不良气味；,2019/3/16,9,5.1.5、前药设计方法,在进行前药设计时应考虑的核心问题是: 母药能否从前药分子中释放? 在什么时候和什么部位以何种速度释放? 以及释放的量?,影响前药在体内转化为母药的因素有很多。 首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也是前药设计需考虑的基本问题。 其次，前药在体内
7、可通过多种化学反应转化为母药，以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也可以在体内激活前药。,2019/3/16,10,除了应用体内多种酶系促使前药向母药转化，生理条件下的pH(pH7.4)也可以用来释放母药。此时，前药应在生理pH下高度不稳定而释放母药，而在其他pH时又表现出较高的稳定性，N-曼尼希碱类前药就是一个典型例子。然而对于这些通过化学催化释放 (非酶促)母药的前药来说，其固有的不稳定性可能会给制剂带来一定难度。,前药在体内转化为母药的时间可以发生在吸收前 (如在胃肠道)、吸收时、吸收后或发生在体内药物作用的特定靶部位，这需要根据不同前药的用途而定。至于前药需要以何种速度释放出母
8、药，这也要取决于前药设计的目的是要求发挥短效作用还是长效作用。由于前药本身是无活性的化合物，这就需要前药在机体内有尽可能多的转化。,2019/3/16,11,醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。,制备前药的方法有多种：,羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。,胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；,羰基类则可通过SchiffS碱、肟、缩醛或缩配等的形成来制备前药。,
9、2019/3/16,12,前药设计的主要方法如下：,2019/3/16,13,前药的分类: 5.2 载体前药 (carrier-linked prodrugs) 5.3生物前体药物 (bioprecursors prodrugs) 5.4 协同前药或称孪药 (twin drugs)。,5.2.1 小分子载体前药 5.2.2 双前药 (double prodrug) 或前前药 (pro-prodrug) 5.2.3 糖类前药,5.2.1.1 酯类前药 5.2.1.2 酰胺类前药 5.2.1.3 胺和季铵型前药 5.2.1.4 缩酮前药 5.2.1.5 曼尼希碱前药,5.2.2.1羟基类药物的双前
10、药 5.2.2.2羧基药物的双前药 5.2.2.3磷酸基药物的双前药 5.2.2.4胺类药物的双前药 5.2.2.5杂环NH的药物双前药 5.2.2.6磺酰氨基药物的双前药 5.2.2.7其他类双前药,5.2.3.1 单糖类前药 5.2.3.2 双糖类前药 5.2.3.3 多(寡)糖类前药 环糊精类前药 5.2.3.4 聚糖类前药,2019/3/16,14,载体前药是将活性分子与运转部分暂时连接，转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的前药没有活性或只有较低的活性运转部分应该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分子。 ,2019/3/16,15,5.2.
11、1.1 酯类前药,(1)羧酸酯前药 (2)甘油酯前药 (3)氨基酸酯前药 (4)磷酸酯前药 (5)磺酸酯前药,2019/3/16,16,5.2.1 载体前药 (小分子载体前药),5.2.1.1 酯类前药,含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酷酶水解释放母药。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛。 此外，对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有合适的脂水分配系数和体内分解性。酯类前药在体内的水解速率同时取决于酰基部分和醇部分取代基的电性效应和立体效应。值得注意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律并不一致。因此要预测酯类前药的水解
12、速率，最好在有血浆或组织匀浆存在下进行体外酶水解速率测定。此外，前药在不同种属生物体内的水解速率存在差异。例如，酯类前药在大鼠体内的水解速率要高于人体内的水解速率，而在狗体内的水解速率要低于人。因此在评价酯类前药的有效性时应注意上述问题。,2019/3/16,17,2019/3/16,18,(1)羧酸酯前药,醇、烯醇和酚羟基类药物经酰化合成羧酸酯前药：,羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药：,2019/3/16,19,戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高35倍, 现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线药物,2019/3/16,20,依那普利酸由于存在两个羧基，极性太大影响口服依那昔利酸经单
13、酯化反应生成单乙酯前药依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。依那普利在体内代谢水解，游离出羧酸基，可以选择性与活性中心亲和，为一很强的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。,2019/3/16,21,(2)甘油酯前药,羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯前药，,2019/3/16,22,口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二酪酯化成棕榈酸甘油酯前药(有利于靶向传输)，以播散的淋巴白血病小鼠为模型，口服前药小鼠的存活时间延长药代动力学研究表明，前药的淋巴转运为给药剂量的26，而母药仅为3.4。,甘油酯前药有利于减羟口服抗炎药对胃肠道的刺激。这个方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等药物。它们的口服活
14、性曲线表明，这些前药有生物活性，对胃的刺激显著减羟。,2019/3/16,23,氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药,(3)氨基酸酯前药,2019/3/16,24,醇、烯醇和酚羟基类药物经磷酰化得磷酸酯前药：,(4)磷酸酯前药,2019/3/16,25,抗原虫药甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品肤螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了。,2019/3/16,26,醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药：,N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磷酸酯前药双甲苯喘定。双甲苯对狗产生比母体药物持续长久的支气管扩张活性
15、，而且该药是优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏产生支气管扩张作用后，该前药的生物转化也不伴有对心脏和血管作用。,(5)磺酸酯前药,2019/3/16,27,5.2.1.2 酰胺类前药,羧酸基类药物经酰胺化得酰胺前药,维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶N，N二甲基乳清酰胺前药在体内转变为活性药物乳清酸,2019/3/16,28,胺类药物经酰化得酰胺前药：,多巴胺(Dopamine)具有兴奋-受体的作用，也具有一定兴奋-受体的作用，是一较好的抗休克药但只能静脉滴注给药。多巴胺的氨基经酰化得到的N-丙氨酰多巴胺，可供 口服，作用时间延长,2019/3/16
16、,29,磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药：,磺胺二甲异噁唑(Sulfanamide)是降糖和利尿的药物，味道极苦，为了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基铡成前药，N1-乙酰磺胺二甲异噁唑在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久，适用于液体口服制剂的配制,2019/3/16,30,5.2.1.3 胺和季铵型前药,(1)胺类前药:,含一NH一氮杂环类药物经烷基化得胺前药,2019/3/16,31,制成前药呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服给药，t1/2达到5h，而且毒性仅为母药的1/41/7。,5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一种常用的抗癌药，它对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结
17、肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物但它口服吸收效果极差，主要应用注射给药，t1/2为20min，且毒性反应大。,2019/3/16,32,(2)季铵型前药,氮杂环类药物经烷基化得季铵前药,匹罗卡品(Pilocarpine)在眼内迅速代泄，其缩瞳作用维持时间很短。匹罗卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹罗卡品。该季铵前药含有一个亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速被吸收，仅为匹罗卡品1/10的剂量，且会产生更持久的作用。十六酰氧甲基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发挥药效。,2019/3/16,33,2019/3/16,34,酮类药物经缩酮化得缩酮前药：,5.2.1.
18、4 缩酮前药,前列腺素E2(Prostaglandin E2)的化学性质不稳定，将其C9的羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代谢释放出前列腺素E2。,2019/3/16,35,许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希 碱，可获得理化性质较好的前药。,5.2.1.5 曼尼希碱前药,如抗癫痫药酰胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口服给药将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱，再制成盐酸盐，水溶性比母药大10倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，显效迅速疗效好,2019/3/16,36,5.2.2 双前药,为了克服前药的上述缺点，改善前药的性质，目前看
19、来较有前途的方法是采用串联潜伏化(cascade latentiation)方法，即设计双前药(double prodrug)或前前药(pro-prodrug)。如：,前药(prodrug)分于设计已成为药物分子设计领域中重要的有效手段之一, 最近前药研究也取得许多进展,但是，这样的前药常常存在一些问题：如 根据特异性靶位裂解机制(如酶活性)设计的前药，往往因达不到靶位组织而失效； 为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定。在溶液中易分解而不能应用等,将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其传运性能，制成在体内具有良好传运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药。,再如，采用串联潜伏化
20、，使前药具有较理想的性质，即同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性。,2019/3/16,37,一般的思路： 使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。,5.2.2.1 羟基类药物的双前药,一般将羟基酰化以改善其理化性质和降低毒副作用，这是常用的前药形式，关键是选择适宜的酰基或烷基以符合含羟基的药物的要求,2019/3/16,38,(1)双酯双前药,特布他林(Terbutaline)制成双酯双前药D2438，以增加特布他林的吸收和降低“首关效应”。由于D2438中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中的半衰期小于5min，而
21、双对羟基苯甲酸酯的半衰期为1h。双前药D2438中特戊酰氧酯先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体药物在首关时被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林,含酚羟基的药物由于“首关效应”，口服时一般疗效差，曾制成相应的酯以克服“首关效应”，但效果不理想，因为这类酯在黏膜细胞中易被分解。在此，串联潜伏化是可考虑的方法。,2019/3/16,39,(2)缩醛双前药,烯醇、酚羟基类药物与烷氧羰氧烷基碘反应制成缩醛双前药：,除了吡罗昔康的酯前药和氨基酸酯前药，毗罗昔康也可制成碳酸酯缩醛前药 安吡昔康(1995年上市)。该碳酸乙酯口服后易水解生成半缩醛，后者不稳 定在体内易转化成毗罗昔康产生作用
22、，安吡昔康胃肠道副作用低,2019/3/16,40,(3)氨基磷酸酯双前药,醇类药物经氨基磷酰化制成氨基磷酸酯双前药：,核苷氨基磷酸酯前药是抗病毒和抗肿瘤棱苷类药物研究的一个热点。核苷氨基磷酸酯的优点在于它在细胞外分解慢，甚至不分解，而一旦进入细胞内即能不断地释放核苷单磷酸。,此外核苷磷酸酯可以改善其对细胞膜的通透性，降低药物毒副作用，延长药物半衰期，该类药物由于改善了细胞内释放水平而增加了其抗肿瘤活性。,2019/3/16,41,FdU和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前药的抗肿瘤研究表明，PN键在内源性氨基磷酸酯酶催化下水解，随后发生了PO键的断裂,2019/3/16,42,5.2.2.2 羧
23、基药物的双前药,含羧基药物常以其酯衍生物作为它们的双前药形式，采用适当的酯可制成需要的双前药,(1)缩醛碳酸酯双前药,羧基类药物经烷氧羰氧烷基碘反应制得缩醛碳酸酯双前药：,2019/3/16,43,坎特沙坦(Candesartan)是血管紧张素受体拮抗剂，用于治疗高血压。其分子中含有效基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性较差。将羧基制成缩醛得前药Candesartan Cilexetil，提高了生物利用度。Candesartan Cilexetil中碳酸酯首先代谢水解生成半缩醛，后者不稳定，迅速释放坎特抄坦,2019/3/16,44,(2)缩醛羧酸酯双前药,羧基类药物经酰氧化烷基碘作用制得缩醛羧酸
24、酯双前药,为了增强萘啶酸经人体皮肤的吸收和传运，将其制成缩醛羧酸酯双前药，可用于治疗牛皮癣。缩醛前药中的羧酸酯首先酶解形成不稳定的半缩醛，然后迅速水解成萘啶酸。,2019/3/16,45,头孢菌素缩醛羧酸酯双前药口服能被很好地吸收，分子中的甘氨酸的苯酯部分，在中性水溶液中是很不稳定的，可以认为此前药在胃肠道吸收或吸收之前，这部分就开始裂解，接着进一步分解成母体药物而发挥药效,2019/3/16,46,(3) (5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基酯双前药,羧基类药物与5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊环-4-甲醇作用制得(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基酯双前药
25、 :,2019/3/16,47,2019/3/16,48,5.2.2.3 磷酸基药物的双前药,福辛普利拉是一种血管紧张素转化酶抑制剂，福辛普利拉分子中含有羧基和磷酸基两个酸性基团，吸收性较差，口服活性很低，生物利用度小于5。,将磷酸基 制成缩醛得前药福辛普利(1991年上市)，使药物具亲脂性，易口服吸收，口服生物利用度 为3236，这个缩醛前药在胃的黏膜和肝脏中转变为二元酸活性代谢物福辛普利拉,2019/3/16,49,5.2.2.4 胺类药物的双前药,胺类药物制成氨基甲酸酯衍生物是氨基类药物的前药，但氨基甲酸酯体内酶解一般存在障碍，使应用受限制。在氨基甲酸酯结构中引入易被酶水解的酯基，解决了
26、这个问题。氨基类药物的双前药主要有以下几种，这里仅列举最有代表性的双前药介绍,(1)缩醛羧酸酯双前药,2019/3/16,50,(2) 2-酰氧甲基苯甲酰胺双前药,胺类药物经下列酰基化反应制得2酰氧甲基苯甲酰胺双前药：,2019/3/16,51,(3) 水杨酰胺N-Mannich碱双前药,(4) N-(5-叔丁基2-羰基-1,3-二噁戊环-4-基)甲基衍生物双前药,2019/3/16,52,5.2.2.5 杂环-NH-的药物双前药,将含氮杂环类药物进行酰氧甲基化是该类型药物常用的双前药形式,含氮杂环类药物经下述烷基化制成氮杂环甲墓磷酸双前药：,2019/3/16,53,5.2.2.6 磺酰氨基
27、药物的双前药,含磺酰氨基药物的双前药，则是水解和N-去甲基两步酶促反应的组合,5.2.2.7 其他类双前药,2019/3/16,54,三唑仑是临床上使用的强效镇静催眠药，它的开环性前体氨甲基三唑基二苯醌可转变为活性三唑仑，但在制备时可自动生成原药而失去前药的性质。因此必须采用保护基保护氨基，运用双前药原理制成甘氨酰氨基甲基三唑基二苯酮(简称三唑基苯酮),双前药三唑基二苯酮是水溶性的，可以制成注射剂，在体内经酶水解和环合反应形成三唑仑,2019/3/16,55,5.2.3 糖类前药,5.2.3.1 单糖类前药,糖类化合物具有水溶性好、细胞表面结合受体多的特点，因此，可用于前药的结构修饰,将糖(D
28、-葡萄糖，D-甘露糖或乙基甘露吡哺糖苷)分别引入 AZT，发现这些磷酸二酯或磷酸三酯衍生物口服后在脑中产生高浓度的AZT 5-磷酸酯，而AZT给药后在中枢神经系统(CNS)中检澜不到AZT 5-磷酸酯。绝大多数糖苷能够抵御胃酸和消化酶的水解，并能通过上肠道到达下肠道。在此过程中，糖苷不被吸收。下肠道存在数百种细菌，数以千亿计的厌氧苗。糖苷被下肠道厌氧苗的-糖苷酶水解成配基，后者被缓慢吸收，持续呈现药理作用,AZT为抗逆病毒药物。美国FDA批准的第一个用于艾滋病治疗的药物,2019/3/16,56,糖苷是天然的前药。 糖苷前药分子体积通常较大，比游离药更具亲水性，这一特点使其减少穿过生物膜的量，
29、如果它在消化道上部不被消化酶裂解，则不易被吸收而直接转运到结肠，被微生物的糖苷酶水解，从而导致亲脂性游离药在结肠释放，在结肠部位发挥作用， 这是糖苷前药结肠定位的原理,2019/3/16,57,该前药能够把地塞米松选择性地传递到结肠不仅是因为它在上消化道内吸收缓慢，而且它在胃和小肠还具有化学及酶稳定性。动物体外水解实验表明，其在大鼠空肠、胃内容物中水解缓慢，回肠内容物中水解较慢，大肠内容物中迅速水解，而在豚鼠内容物中其水解速率也是以盲肠、结肠为最快，体内药动学实验表明，该药确能把地塞米松转运到大肠。,2019/3/16,58,羟基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前药可以选择性水解，除去与羟基苯胺氮芥缀合的葡
30、萄糖醛酸，而发挥抗肿瘤作用。羟基苯胺氮芥葡萄糖醛酸苷为离子型，不进入细胞中，可被正常组织很快排泄掉，因而它没有毒，通过抗体导向酶方法，提高肿瘤组织的-葡萄糖醛酸的水平，可以特异性水解释放出羟基苯胺氮芥而发挥作用,糖苷酸前药是继糖苷前药后又一种新型低分子前药，主要为葡萄糖苷酸前药，此类药在上消化道相对稳定，而在结肠和盲肠中易被肠微生物的葡萄糖苷酸酶水解。,2019/3/16,59,2019/3/16,60,5.2.3.2 双糖类前药,甘草酸为天然的前药，被真杆菌活化，产生抗炎作用,2019/3/16,61,5.2.3.3 多(寡)糖类前药环糊精类前药,环糊精(Cyclodextrin，简称CD)
31、结构中含有丰富的羟基，易进行化学修饰。通常将环糊精与药物非共价结合成包合物广泛用于改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度等，在释药系统中作为定位释放的载体，环糊精用于化学物质递释系统，脑、结肠等靶向释药系统。,环糊精与药物共价结合的前药在胃和小肠中由于缺乏相应的酶不能降解，而结肠中的糖苷酶可特异性地将其降解成小分子糖，作为碳水化合物参与机体代谢，生物相容性好，安全无蓄积。环糊精类前药在结肠靶向释药系统中颇具应用潜力,2019/3/16,62,(1)泼尼松龙环糊精前药,泼尼松龙临床用于治疗肠炎，口服后药物在胃肠道上端吸收进入体循环，引起诸多不良发应。可采用制成前药等方法减轻副作用。泼尼松龙通过琥珀
32、酸桥梁与环糊精以共价键形式连接制成酯类前药，该酯前药对大鼠结肠炎的抗炎效果好，大鼠口服后前药在胃和小肠无明显降解，仅在结肠降解，缓慢释放泼尼松龙，保持了结肠内较低而持久的药物浓度，仅有少量泼尼松龙进入体循环，血浆浓度水平很低，副作用大大降低，这些研究对设计皮质激素类前药很有意义。,2019/3/16,63,(2)酮洛芬环糊精前药,酮洛芬与环糊精发生酯化反应生成环糊精酯型前药，该前药在大鼠盲肠内容物中释放酮洛芬，口服后3h血中出现酮洛芬，7h浓度达峰值。,2019/3/16,64,5.2.3.4 聚糖类前药,新合成的葡聚糖前药可以口服给药，能促进结肠炎大鼠的黏膜修复，而且不导致肾上腺抑制。,大鼠
33、的体内药动学实验表明，葡聚糖前药与游离药相比，结肠局部组织 药物浓度较高而血药浓度较低，且前药也可通过皮下注射将药传递到大肠。,(1)葡聚糖前药,2019/3/16,65,(2)壳聚糖前药,壳聚糖可选择性地与肿瘤细胞聚集、抑制肿瘤细胞的生长。它作为良好的载体、与小分子药物结合后，于体内表现出药物靶向性、缓释长效及降低小分子药物毒副作用等特点。5-氟尿嘧啶壳聚糖前药可明显降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，并显示更强的抗癌活性,2019/3/16,66,5.3 生物前体前药,与前面说的载体前药不同，生物前体前药不具有活性分子与运转部分这两个部分，因而也没有这两部分的暂时连接，它是活性分子本身的修饰，这种
34、修饰产生一种新的化合物，它是代谢酶的底物，代谢物就是预期的活性分子。活性代谢物的设计可以按预期的方式进行，与有机化学中逆向合成推理相似，人们可以在前药设计中采取逆向代谢推理的方法。这种推理可用于设计前药的特定基团，所得到的这种前药称作生物前体前药,2019/3/16,67,E-3174是血管紧张素受体拮抗剂。E-3174分子中含有羧基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性较差。将羧基还原成羟基醇前药氯沙坦(1994年上市)，氯沙坦经肝脏代谢氧化为活性产物E-3174。,5.3.1 醇类前体前药,2019/3/16,68,5.3.2 醛类前体前药,含羧基药物制成醛基前药，可增加母药的脂溶性，显著提高口服
35、吸收效果，增加血药浓度。,2019/3/16,69,如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的3540，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原于成两性离子，不易透过生物膜，制成诺氟沙星(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊-4-烯-4-基)甲酯不理想，制成醛以后，在体内经氧化形成酸，口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑制成醛,2019/3/16,70,5.3.3 内酯前体前药,羟基羧酸类药物经内酯化得内酯前药：,2019/3/16,71,5.3.4 叔胺前体前药,2019/3/16,72,5.3.5 偶氮化合物前体前药,治疗溃疡性结肠炎的有效药物，它还能预
36、防直肠癌的发生，但缺点是口服后通过胃肠道时大部分剂量已被吸收，因而在结肠不能达到有效浓度,2019/3/16,73,5.3.6 亚砜前体前药,2019/3/16,74,5.3.7 酮前体前药,萘丁美酮(Nabumetone)是一个具有酮型结构的前药，口服后在体内转变成 6-甲氧基-2-萘乙酸产生药效，被认为是目前最安全的NSAIDs之一：一是该药本身是非酸型的 NSAIDs；二是其活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸不经肝肠再循环，而几乎全部从尿液排出， 所以胃肠道副作用很小,2019/3/16,75,5.3.8 环状前体前药,巴氯芬(Baclofen)为-氨基丁酸的类似物，有防治癫痫的作用。但由
37、于其高度离子性，给药后进人中枢神经系统的药物不到1，将其制成环状化合物3-(4-氯苯基)四氢吡咯，在体内经羟基化、开环，再经氧化形成巴氯芬产生药效。由于四氢吡咯化合物为非极性分子，易于进入中枢神经系统而药效增加。,2019/3/16,76,5.4 协同前药或称孪药(Twin Drug),孪药（ Twin drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接拼合在同一分子内，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同治疗作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。,常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，药物自身无活性，在体内代谢后代谢产物有药效，实际上
38、也是一种前药。,一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。,孪药设计方法主要有两种：,2019/3/16,77,构成孪药的两个原分子可以具有相同的药理作用类型,如阿司匹林（Aspirin）和对乙酰胺基酚（Paracetamol）均具有解热镇痛活性，将两者酯化生成贝诺酯（ Benorilate），具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。贝诺酯也属于前药。,2019/3/16,78,2019/3/16,79,如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）是抗肿瘤药，但毒性较大。设计以甾体为载体，可增加靶向性，用这种思路将泼尼松龙（Prednisolone）和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤药泼尼莫司订，降低了苯丁酸氮芥的毒性.,二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成挛药，以产生新的或联合的作用。,