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1、解析循证证据， 制定冠心病患者的降脂治疗策略,胡大一 北京大学人民医院,2008 ACC年会： ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,纵观NCEP ATP演变： CHD患者的LDL-C达标值lower and lower,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:
2、3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,为什么对CHD患者， 指南推荐的LDL-C目标值越来越低？,动脉粥样硬化的病理生理机制 临床终点的循证证据,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepi
3、ne CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化：全身性、进展性疾病,斑块进展过程：传统的基于动脉造影的模型,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,不稳定性心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定性心绞痛,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,稳定性冠心病 稳定的斑块,Circulation 2004;110:928-933 稳定性心绞痛患者也会发生斑块破裂,235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定性心绞痛(SAP, n=113)
4、 检测手段：IVUS,患者(%),69%,31%,20%,6%,多项研究显示： 稳定性心绞痛患者中斑块破裂的发生率可高达约30%,均用IVUS检测，冠脉中至少一个斑块破裂的发生率： 30% International Journal of Cardiology 2007;114:78-82 32.5% Circulation 2003;108:2473-2478 22% J Am Coll Cardiol 2002;40:904-910,多个不稳定斑块： 稳定性心绞痛患者中可能存在,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6,结论：在稳定性心绞痛患者中，约1
5、/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。,稳定性心绞痛患者的斑块成分与ACS患者相似,Chin Med J 2008;121(6):534-539,ACS (n=87)和稳定性心绞痛患者 (n=52) 检测手段：血管内超声虚拟组织学,*,*,*,*,*P0.05,ACS,稳定性心绞痛,ECG标志物,氧需求增加,心肌梗死,因心绞痛恶化接受血运重建,ST段改变,Curr Opin Cardiol 21:492502.,从病理机制到临床： 稳定性心绞痛患者可发展为严重的临床事件,冠脉动脉粥样硬化,斑块破裂,主要心血管终点,死亡,
6、心血管终点（“软”终点）,因心绞痛住院,生活质量,心肌缺血,氧供减少,ACS住院患者中， 近60%是既往已确诊的冠心病患者,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,曾确诊 冠心病,58,北京，1994-2002年,对稳定性冠心病患者， 如何才能稳定斑块？,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显 著进展P=0.001,-0.4%,REVERSAL研究： 阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,Steven E. Niss
7、en,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,LDL-C降低幅度50%，方能阻断斑块进展,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,%LDL-C改变,动脉粥样硬化斑块改变.mm3,两个治疗组 (阿托伐他汀，普伐他汀，N=502),ESTABLISH研究： 阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转,Circulation. 2004;110:1061-1068,阿托伐他汀 n=24,-13.1,与基线比显著逆转 P0.0001,常规治疗组 n=24,与基线比显著进展 P=0.0276,8.7,
8、p0.0001,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL，,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,降脂,+,改善内皮功能 抗炎 抗氧化 ,Wass
9、mann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,除降脂作用外， 他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块,20,斑块体积变化, mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),阿托伐他汀组 (n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50% 斑块仍在进展。60%,LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL：LDL-C
10、降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化 (%),P0.001,普伐他汀,阿托伐他汀,REVERSAL研究： 阿托伐他汀强效降低CRP，是稳定斑块的重要机制,介入前、介入后8小时、24小时检测 CK-MB/ TnI / 肌红蛋白,阿托伐他汀组 (n=76) 40 mg/d 7 d,安慰剂组 (n=77),153 例病人 稳定心绞痛接受择期手术 既往未使用他汀,开始：2002. 9,结束：2
11、004.3,主要终点：心肌梗死的发生 （CK-MB2XUNL）,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,ARMYDA-1: 阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？,前瞻性、随机、双盲、对照研究,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂
12、组,2-5ULN,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。 2006 ESC稳定型冠心病防治指南,ESC 稳定性心绞痛治疗指南： 专门论及阿托伐他汀的降脂
13、外作用,为什么对CHD患者， 指南推荐的LDL-C目标值越来越低？,动脉粥样硬化斑块的病理生理机制 动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变 稳定性心绞痛患者斑块稳定 积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定/逆转斑块 临床终点的循证证据,50,70,90,110,130,150,170,190,4S,LIPID,CARE,HPS,研究开始和结束时的LDL-C 水平 (mg/dL),辛伐20-40 mg,普伐40 mg,普伐40 mg,辛伐40 mg,27%,24%,24%,34%,相对风险降低*,*引用的终点（非主要终点）: 4S =冠心病死亡、非致命性心梗、心脏复苏; LIPID,
14、CARE, and HPS=冠心病死亡和非致命性心梗. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborative G
15、roup. Lancet. 2002;360:7-22.,他汀 vs. 安慰剂,早期安慰剂对照研究均显示： 他汀对稳定性冠心病患者获益确切,其后的他汀研究，需要回答的问题： 对稳定性冠心病患者，the lower, the better？,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25 20 15 10 5 0,S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90 (2.3),110 (2.8),130 (3.4),150 (3
16、.9),170 (4.4),190 (4.9),210 (5.4),70 (1.8),？,开始入选 1998年1月,停止入选 1999年11月,研究结束 2001年12月,阿托伐他汀 10-80 mg/d (平均剂量24mg/d, n=800),常规治疗 (n=800),thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros.,有冠心病的高胆固醇血症患者 (n=1600) (经过6周低脂饮食 LDL-C 100mg/dL 2.59 mmol/L),GREACE研究： 针对CHD患者，在希
17、腊进行的独立研究,主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、脑卒中,平均随访3年,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总 死亡率,冠脉 死亡率,非致死性 心梗,不稳定 心绞痛,PTCA/ CABG,充血性 心力衰竭,脑卒中,阿托伐他汀24mg： 降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右,-43,-59,-52,-51,-
18、50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,坚持长期强化治疗（积极降脂治疗）有助于伴高胆固醇血症的冠心病患者达到NCEP治疗目标（95%达标），并显著降低心血管病残率、冠脉死亡率、卒中和总死亡的风险(4359%)。,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,长期强化治疗，获益显著,TNT研究： 阿托伐他汀积极治疗，CHD患者是否获益更多？,中位随访时间4.9年,N=10001,阿托伐他汀 80 mg/天,阿托伐他汀 10mg/天,有CHD病史 LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5
19、 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L),随机、双盲,到首次发生严重心血管事件的时间： 冠心病死亡 与操作无关的非致死性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中,主要终点,患者群,Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降得更低， 进一步降低事件风险,主要心血管事件累积发生率,相对危险 降低22,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 20
20、05,352,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),HR=0.78(95%CI 0.69,0.89) P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25 20 15 10 5 0,S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀80 mg,TNT：阿托伐他汀10 mg,辛伐他汀 普伐
21、他汀 阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90 (2.3),110 (2.8),130 (3.4),150 (3.9),170 (4.4),190 (4.9),210 (5.4),70 (1.8),将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)， 仍可显著获益,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,2007年中国成人血脂异常防治指南推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极,2007年WHO心血管病预防指南明确要求： 他汀治疗要长期坚持，坚持终生,为什么对CHD患者， 指南推荐的LDL-C目标值越来越低？,动脉粥样硬化斑块的病理生理机制
22、 动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变 稳定性心绞痛患者斑块稳定 积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定/逆转斑块 临床终点的循证证据 大量研究均支持，LDL-C“低一些，好一些” 指南推荐，他汀治疗应该长期坚持，持续终生,2009 ATP值得期待,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,2009,ATP,着眼于LDL-C水平，
23、未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,？,CURVES NASDAC Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT ARMYDA-1* GREACE* PROVE IT*,ASAP BELLES REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER*,ADCLT BONES LEADe
24、,糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究： 超过400项临床研究项目 入选患者超过80,000名,阿托伐他汀，在CHD患者中积累了广泛的循证证据,ACC 2008快讯：血脂领域聚焦,ACC 2008 芝加哥，美国 (3.28- 4.1),DUAAL研究：在稳定性心绞痛患者中， 阿托伐他汀积极治疗能强效且持续的减少缺血事件,随机、双盲、多国参与研究 稳定性心绞痛患者(n=311)，阿托伐他汀80mg，随访26周,与基线相比，阿托伐他汀80
25、mg： 降低平均缺血事件次数近70% 降低总的缺血持续时间超过60% 60%的患者至研究结束时所有缺血事件彻底消除,ENHANCE研究： 依折麦布+辛伐他汀并无额外获益,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720) 随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年 结果：尽管依折麦布组可以显著降低LDL-C和CRP，但两组间主要终点无显著差异,0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,颈动脉IMT平均改变(mm),辛伐他汀 /依折麦布,辛伐他汀,John J.P.
26、 Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,ENHANCE研究ENHANCE的讨论： Statins Remain First Line,“在临床实践中,已发现一些患者以小剂量他汀+依折麦布作为起始治疗,因而错过了可能更为有效的大剂量他汀治疗，我们不得不说,在ENHANCE结果出现前,我们曾偏离道路如此之远,现在,我们该重新回到医学的最根本原则上了。” 专家讨论组(Harlan Krumholz, 耶鲁大学、Joseph Messer, Rush大学、Rick Nishimura, 美国梅奥医院和Patrick O,Gara, Brigham
27、和妇女医院),从理论到实践，循证证据是“试金石” 在新治疗手段出现前，我们应重返“他汀一线治疗时代”,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43 中国医学论坛报 2008年34卷13期,阿托伐他汀的多效性证据：进一步积累,阿托伐他汀可作为心衰的补充治疗：对氧化应激、血管重构和内皮功能的作用（Atorvastatin Therapy in Compensated Heart Failure: Effects on Oxidative Stress, Remodelling, and Endothelial Function）
28、阿托伐他汀通过Lrp5/Wnt通路抑制高胆固醇血症诱导的肾小球增生和基质生成（Atorvastatin Inhibits Hypercholesterolemia-Induced Glomerular Proliferation and Matrix Production Via the Lrp5/Wnt Pathway） 代谢综合征患者中，阿托伐他汀对氧化应激和炎症反应生物学指标的作用是否有剂量效应（Dose Response Effect of Atorvastatin on Biomarkers of Oxidative Stress and Inflammation in Subjects With Metabolic Syndrome）,谢 谢！,