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1、血液科感染特点及新耐药问题,南昌大学第一附属医院血液科 张荣艳,血液病合并感染的特点,血液系统疾病，特别是恶性血液病患者常常经受放化疗，多处于免疫功能抑制/低下状态，极易遭受各类微生物感染 如若治疗不当/不及时，不但影响治疗计划，甚至危及患者长期生存 合理应用抗生素是血液专家的永恒课题之一,中性粒细胞缺乏患者感染的临床特点,来势凶猛,进展迅速，移植和化疗后早期阶段最为突出 发热普遍存在, 有时仅为诊断感染的唯一指征 缺乏感染定位症状与体征，影像检查亦可阴性 病原培养的普通标本其阳性率低，抗体不易形成,1695例血液病患者感染发生率,范芸, 徐少全 & 常乃柏 et al.(2008). 165
2、9例血液病患者医院感染分析,回顾性调查我国血液科1999-2006年1659例住院患者发生细菌和真菌感染的研究,医院感染率22.1，占总发生率的90.6%,血液科感染性疾病的主要种类,田丁，中国抗生素杂志2004年8月第29卷第8期，462464,血液系统疾病合并感染中，以呼吸系统感染居多，占50左右，其中肺炎74例,血液科致病原分布,文细毛, 任南 & 吴安华 et al.(2005). 白血病患者医院感染1310株病原菌分布及耐药性分析.,在血液科感染的致病菌中，革兰阴性菌感染占46，在治疗过程中，应予以充分重视 主要的革兰阴性致病菌为：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、不动杆菌、肠杆菌属
3、等,血液科细菌感染特点,感染发生率高；病原菌由外源性转向内源性，条件致病菌增多，多重耐药和泛耐药菌多， 感染的发生率及严重程度与外周血中性粒细胞数呈负相关，且与中性粒细胞减低的持续时间相关，当外周血中性粒细胞数低于0.5109/L时，感染的危险明显增高。因此，对中性粒细胞缺乏患者出现原因不明中等度发热时应予高度重视。,血液病合并感染的治疗原则,血液病合并感染常常都很严重，如治疗不当或不及时治疗常遭致恶果 此类感染致病菌检出率低，治疗应以经验性治疗为主 IDSA2002用药指南推荐，对于重症感染和高危病人，应首选高效的广谱抗生素，建议首选的经验性药物治疗。,内 容,革兰阳性球菌耐药动态及新耐药问
4、题 革兰阴性杆菌耐药动态及泛耐药问题 血液科真菌感染特点,MRSA感染死亡率明显高于MSSA,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29:1171-1177.,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,MRSA在全球广泛流行,Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国？,甲氧西林耐药和敏感葡萄球菌的耐药率比较%,甲氧西林耐药和敏感的凝固酶阴性葡萄球菌耐药率比较%,粪肠球菌和屎肠球菌耐药率比较%,Tei
5、coplanin替考拉宁，壁霉素,与万古霉素抗菌谱基本一致； VanB基因导致耐万古的肠球菌对替考拉宁敏感但在感染中所占比率很低. 对溶血葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌已出现0.5%耐药菌和1.1%的中介度敏感菌株；,万古霉素,稳定: 应用了50年全球出现11株耐药株,在中国未检出万古霉素耐药的金葡菌(VRSA). 对粪肠球菌有0.1%和对屎肠球菌仅0.5%的耐药率.,力奈唑胺,对MRSA和MSSA,对MRCNS和MSCNS均未出现耐药和不敏感的菌株 对粪肠球菌和屎肠球菌均未检出耐药菌株 对链球菌未检出耐药菌株,HA-MRSA 主要感染住院病人，几乎都是通过身体接触传播的，通常感染那些年纪较
6、大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。 CA-MRSA 能够感染健康人 拥挤的监狱中颇为流行 最近年在美国各地的城镇社区（包括洛杉矶、旧金山、纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规模爆发 男同性恋者，在皮肤接触中传染。 运动员、军人、小学生、新生儿也是高危人群。 据洛杉矶郡卫生部发布的消息，在郡监狱中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治疗。在洛杉矶市发现数十名男同性恋者被感染，另有35名小学生入院治疗。 欧洲已检测到类似的病菌 07年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌”感染患者,CA-MRSA,美国CDC 标准,
7、CA-MRSA 感染者不具有医院获得性MRSA 感染者的因素 ,常感染身体健康的青壮年 美国弗吉尼亚州贝德福德一名17岁高中生就因感染MRSA而死亡，21所学校停课 。,阿什顿邦兹，07年10月4日感到身体一侧疼痛， 就到当地一家医院就诊。 10月17日死亡。,.Zeller JL, et al. JAMA patient page. MRSA infections JAMA. 2007 Oct 17;298(15):1826.,CA-MRSA世界分布图,万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值 呈逐年上升趋势,.Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:388
8、3-3886,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,年,分离菌株的百分比(%),2000 (n=945),2001 (n=1026),2002 (n=1317),2003 (n=1297),2004 (n=1418),新名词解释,VRSA： 多有万古治疗史，伴有VRE感染或定植 万古MIC16ug/ml， 替考 32 vanA基因的MRSA 万古替考临床治疗无效 目前美国报告9例，7例在密西根州,VISA 万古MIC4-8ug/ml， 替考 16 细胞壁前期
9、合成突变，仍研究中 检测不容易 治疗困难 hVISA 万古MIC2-4ug/ml， 替考 8 治疗诱导发生，细胞壁前期合成突变，仍研究中 检测极不容易，治疗有时困难,耐万古霉素机制可能3种原因 原因之一,细菌壁成分合成增加，细胞壁增厚。 在h-VISA的细胞壁中非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸的比例 升高和青霉素结合蛋白的表达增多。 非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸导致游离的D-丙氨酰-D-丙氨酸侧链增多，而这些游离的侧链可以捕获万古霉素，将其锚定在细胞壁中，阻碍了万古霉素到达作用靶位 细胞壁增厚是VRS的共同特性，其厚度与葡萄球菌对糖肽类抗生素的敏感性相关。但为低耐。,耐万古原因之2：附属基因调节群多态性 （a
10、ccessory gene group polymorphism）,Sakoulas等人发现， 附属基因调节调节子（accessory gene group, agr）功能丧失 治疗过程中对万古霉素治疗MRSA过程有效性减弱的一个重要原因，,原因之3.vanA基因由肠球菌向金葡菌的转移,早在1992年英国体外法证明肠球菌的vanA基因可传递 给金葡菌（MIC32） 2002-2008，美国9名患者分离9株VRSA，印度1例 多数同一患者体内分离到VRE，证明金葡菌的高耐药性 由耐药基因传递而得。 高耐万古霉素（MIC32）。,内 容,革兰阳性球菌耐药动态及新耐药问题 革兰阴性杆菌耐药动态及泛耐
11、药问题 血液科真菌感染特点,2007年1231株肠杆菌属细菌耐药率（%）,2007年3988株铜绿假单胞菌耐药率（%）,07年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,2007年12家医院1180株嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）,泛耐菌和多重耐药,泛耐菌: 如果该细菌对第3和4代头孢菌素,含酶抑制剂的复方制剂,碳青酶烯类,氟喹诺铜类和氨基塘甙类均耐药,但对多粘菌素敏感为泛耐菌. 多重耐药菌: 对5类药物中的一类或几类耐药为多重耐药菌.,泛耐药菌株（Pan drug Resistant Strains）,细菌：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌 对常规药敏试验的药物均耐药 哌拉西林、氨苄西林/舒巴
12、坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、环丙沙星、阿米卡星、庆大霉素、亚胺培南强力霉素和SMZ-TMP 采取哪些措施 菌株重新鉴定 试验其它药物：多粘菌素/粘菌素 敏感性试验或协同试验,KPC酶导致的泛耐药细菌,美国 KPC-1, 1996年在一株对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌中发现，以后仅在几年时间内，已在美国、特别在美国的东北部各州蔓延，并造成局部地区暴发流行。 中国:肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、沙门菌属、弗劳地柠檬酸杆菌和铜绿假单胞菌等。 除阴沟肠杆菌可有染色体介导外，其他各类细菌均可为质粒介导，已成为临床治疗难题,舒普深独特组方有效针对不动杆菌,舒巴
13、坦对不动杆菌具有独特的杀菌作用 针对结合位点： 不可逆结合作用于细菌的PBP2 ,而多数青霉素、头孢菌 素类作用于PBP1及PBP3 针对产酶耐药： 抑制细菌产生的广谱内酰胺酶(TEM1，TEM2, SHV1) 多数ESBLs,头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌 具有协同和相加抗菌作用,头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用， 对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。,Jones RN et al, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY(1987)25(9) 1725-1729,不动杆菌易于在医院内传播，是正成为全球临床医生的巨大挑战被 称为阴性杆菌中的
14、MRSA 不动杆菌的感染发生率及耐药率均在逐年上升，特别是对包括碳氢酶烯耐药的泛耐株出现明显上升 舒普深独特组方对不动杆菌具有协同抗菌作用，2005年CNET耐药监测表明，不动杆菌对舒普深的耐药率明显低于其它抗生素 舒普深美满霉素治疗不动杆菌感染在中国具有成功经验，明显高于其它治疗方案 ATS指南推荐舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染,小 结,血液科侵袭性真菌感染诊治 若干问题的探讨,化疗 粘膜屏障的破坏 大量广谱抗生素的使用 念珠菌定植 细胞免疫低下；菌群失调；屏障破坏；,Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 2006;136:447-463.,念珠菌血症,急性白
15、血病患者发生念珠菌血症的高危因素1,Martino R, Subira M. Ann Hematol. 2002;81:233-243. Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 2006;136:447-463.,时间(天),急性白血病患者粒缺时易发生侵袭性曲霉感染1,2,中性粒细胞计数,32,8,15,22,0.0,0.5,1.0,1.5,长时间粒细胞缺乏 (14 days),曲霉感染,粒细胞缺乏,Karp J et al. Rev Infect Dis. 1991;13:592-599. Pagano L et al. Haematologica. 2006;
16、91:1068-1075.,30,10,14,20,40,0.0,0.5,1.0,1.5,急性白血病患者长时间粒缺时复发/发生侵袭性曲霉感染的风险更高1,2,长时间粒细胞缺乏 (25 days),时间(天),中性粒细胞计数,曲霉感染,粒细胞缺乏,院内真菌感染比例及流行趋势,Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,0,年,脓毒血症,侵袭性
17、曲霉患者在血液科最为常见,1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果,Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296,大多数霉菌感染发生在化疗的早期阶段,时间,第一阶段,巩固阶段,复发后再次化疗阶段,43%,8%,28%,111/259*,20/259*,73/259*,*可评估病例,血液病患者在治疗期间发生霉菌感染的比例,Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075.,住院时检测1,尸检结果*2,36.8%,73%,侵袭性真菌感染发病率/检出率,12.3%,侵袭性真菌感染归因死亡率,3
18、1%,75的真菌感染在患者临死前尚未得到证实,侵袭性真菌感染实际发病率可能远高于临床所见,另一项尸检结果发现,Pagano L et al. ematologica. 2006;91:1068-1075. Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,* 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,侵袭性念珠菌病的模型,HSCT受者真菌易感因素,恶性血液病患者粒细胞功能不良及数目异常； 强烈的预处理方案致严重骨髓抑制； 长期免疫抑制剂的应用； GVHD者消化道粘膜损伤； CMV及/或GVHD引起间质性肺炎多见； 长期留置
19、静脉导管，尤其是输注高营养的溶液，易发生真菌感染。,IFI 诊断标准和治疗指南,IFI / IFD,IFD定义的三大因素 宿主因素 / 临床特征 / 真菌学依据 IFD诊断的分级 确诊 / 临床诊断 / 拟诊 IFD治疗的策略 预防性治疗/ 经验性治疗 / 拟诊治疗 / 确诊治疗,IFD 的定义EORTC/MSG,下呼吸道感染,窦感染,CNS 感染,播散性念珠菌病,2007,IFD 的定义EORTC/MSG,组织. BAL or 痰培养霉菌,窦吸物培养霉菌,组织或无菌体液可检测真菌,血液、BAL、CSF 真菌抗原,2007,BAL、CSF、血液，Beta-D-glucan,PCR ？,IFD
20、的定义EORTC/MSG,=,=,=,未分类,=,=,Mycology,Clinical features,Host factors,+,+,Clinical features,+,Host factors,Negative or Not done,Host factors,阴性 未知,Clinical features,+,Host factors,Negative or Not done,+,Host factors,Mycology,none,未知,疑诊,临床 特征,宿主 因素,阴性 未知,宿主 因素,临床 特征,宿主 因素,阴性 未知,宿主 因素,真菌学,未知,拟诊,真菌学,临床 特征
21、,宿主 因素,=,tissue,镜检,确诊,组织,培养,IFD 的定义EORTC/MSG,真菌感染诊断,真菌学，依据？ 影像学 CT PET 特异性抗原检测 半乳甘露聚糖（GM） (13)-D-葡聚糖抗原（BG） 特异性核酸的检测 PCR,IFI确诊,组织学,培养,真菌学,IFICT影像学特征,空气半月征 （air crescent sign）,结节 （nodules）,空洞 （cavity）,Caillot et al 2001,月晕征 （halo sign）,PET / CT Scan,真菌抗原检测半乳甘露聚糖（GM）,GM，是存在于曲霉菌胞壁上的一种抗原成份； ELISA-GM，提高了非
22、侵袭性诊断方法的敏感性和特异性； ELISA-GM可检测血清、尿、支气管灌洗液，在临床症状出现以前即可测到该抗原，且抗原滴度与真菌播散程度、治疗反应及预后有关。 诊断界值：美国FDA已将0.5作为GM 阳性诊断界值； 界值0.5和0.8的敏感性均为96.5%，特异性分别为85.1%和97.3%； 高危患者一次样本0.8或连续2次0.5，即可行抢先抗曲霉菌治疗。,半乳甘露聚糖（GM）临床应用,标准化, 已确证 念珠菌甘露聚糖抗原，Platelia； 曲霉菌半乳甘露聚糖抗原，Pastorex 筛选血浆和血清有助于诊断 BAL 液有助于诊断 成人化疗患者中最好的检测方法 阳性判定值的争论，需更多的研
23、究,真菌抗原检测(13)-葡聚糖（BG）,BG的检测是目前可用于诊断除接合菌、新型隐球菌外所有真菌感染的检验方法; Ostrosky-Zeichner等，对333例确诊及拟似诊断IFI患者进行检测： 在血清BG60 pg/ml为阳性界值时，敏感性和特异性分别为69.9%和87.1% 在血清BG80 pg/ml为阳性界值时，敏感性和特异性分别为64.4%和92.4%,Clin Infect Dis, 2005, 41(5):654-659.,(13)-葡聚糖（BG）的临床应用,几乎可以检测所有真菌（除接合菌、新型隐球菌外） 标准化和确证，FungitecG 有待研究 筛选的价值有待评价 诊断的价
24、值有待评价 需要人群研究 阳性判定值的争论 容易出现交叉反,真菌特异性核酸检测PCR,优点 快速 可显著提高检测的敏感性和特异性 可监测疗效 缺点 PCR缺乏统一的应用标准 不能判断检测的阳性结果是感染还是定植 检测过程中易出现假阳性和假阴性,预防性治疗（所有高危患者）,经验性治疗,早期积极治疗,确诊治疗,抗真菌防治策略,预防治疗的适用人群,接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者； 急性淋巴细胞白血病诱导阶段，粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者； 淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗，出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等； 重症再生障碍性贫血患者等。,预防治疗的药物选择,伊曲康唑和氟康
25、唑：适合在预防阶段应用； 两性霉素B：毒性大，不适合在预防阶段应用； 氟胞嘧啶：抗菌谱较窄，毒副作用明显，且单药使用易出现耐药； 预防治疗的疗程:取决于宿主危险因素的改善。,重要性 : IFI诊断困难、预后差 治疗及时效果才好 经验治疗的指征： 粒细胞减少 (38C) 3 - 7 天广谱抗生素治疗无效,经验性治疗,2008美国感染性疾病学会指南: 经验治疗的建议,抢先治疗策略,临床诊断治疗的药物推荐,根据临床推断的致病菌种，可选择： 伊曲康唑 两性霉素B 氟康唑 伏立康唑 卡泊芬净,高危患者的治疗计划,是,是,“临床诊断” IFI,IFI的临床证据,患者,否,否,“拟诊” IFI,检测,+,“
26、不太可能” IFI,是,否,IFI的微生物学证据,观察,抢先治疗: 伊曲康唑, 两性霉素B, 氟康唑, 伏立康唑, 卡泊芬净,经验治疗: 伊曲康唑, 两性霉素B, 伏立康唑, 卡泊芬净,经验治疗: 伊曲康唑, 两性霉素B, 伏立康唑, 卡泊芬净,IFI 诊断及治疗中面临的主要问题,预防性治疗,经验性治疗,临床诊断 治疗,确诊治疗,高危 无感染依据,感染依据 无真菌感染,真菌感染 CT GM PCR,真菌学依据,骨髓抑制/免疫抑制病人抗真菌治疗的策略 Risk vs Infection vs Disease,“IFI” 诊断及治疗中面临的主要问题,(1) 预防性治疗，高危患者？ 初次预防（primary prohylaxis）？ 再次预防（secondary prophylaxis）？ (2) 确诊依据 (3) 抗真菌治疗的药物选择和疗程？序贯治疗？ (4) 联合用药？,小结与展望,治疗时机选择 血液科IFI高危患者应实施积极经验治疗，片面强调真菌证据和药敏会丧失治疗时机，影响患者预后； 疗效判定标准 无论从症状、培养、影像学上，凡是单一的指标去判定疗效是不合适的，应该几方面综合起来判定疗效； 抗真菌药疗程问题 血液患者基础情况差、免疫功能低，不能机械地按照说明书推荐疗程去使用，注意长疗程抗真菌、序贯疗法在血液科有重要意义； 联合用药 有待临床研究支持。,谢谢 ！,