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1、管理毒理学 Regulatory Toxicology,卫生毒理学教研室 张晓峰,概 述,管理毒理学 是将毒理学的原理、技术及研究成果应用于外源化学物管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的学科。,概 述,管理毒理学产生的背景 磺胺酊剂中毒事件 反应停致畸事件 水俣病事件 糖精的毒理学研究,1935年磺胺类药物用于临床治疗常见的细菌感染。 1937年初，为便于儿童服用，开始生产液体剂型。 因为磺胺较难溶于液体药品常用的赋形剂，于是用工业溶剂二甘醇。 没有进行动物试验检测各种成分和成品的毒性，也没有测定该合剂是否稳定，只进行了外观和气味的检测就进行了生产和出售，此程序是符合当时的美
2、国法律。 1937年10月，一名医生报告服用 “酊剂”患者发生死亡。 证实不良效应是由二甘醇引起的，由于当时没有相关法律，厂家负责人只被处以16800美元的罚款。 1938年第一个比较完备的有关药物管理法律在美国诞生。,反应停致畸事件向全世界提供了一个有关药物发展、试验的惨痛教训，促使各国对药政法规作出重大调整。 1962年美国通过Kefauver-Harris修正法。 促进药物致畸研究的发展。,水俣病是长期食用受甲基汞污染的鱼贝类而引起的慢性甲基汞中毒。 1950年，在水俣湾附近小鱼村中出现 “自杀猫”。 1956年在水俣湾地区居民中发生了以锥体外系症状为主的原因不明的中枢神经系统疾病。 1
3、974年官方承认的水俣病患者已达1400人，同时也确认了先天性水俣病。 水俣病是通过流行病学研究发现病因的第一个公害病，推动了环境医学的发展和相关法律的建立。,糖精发明于1879年，用作甜味剂。 糖精安全性早期资料显示急性毒性低；生物化学性能稳定；志愿受试者每天食用4.8g，连续5个月未见不良反应。 20世纪70年代动物试验研究表明糖精能引起雄性动物膀胱肿瘤，且子代较亲代敏感。 流行病学调查没有发现食用糖精与膀胱肿瘤发生率相关。 糖精为非遗传毒性致癌物。 1980年IARC将糖精及其盐类对人类致癌性评为2B，1999年降低为3组。,概 述,管理毒理学特点 管理毒理学是“科学”与“艺术”的统一。
4、 科学是用实验毒理学和人群流行病学方法，收集外源化学物对生物体作用的资料，旨在研究和探索外源化学物与生物体之间的客观现象和本质。 艺术是研究如何把上述资料应用于公众政策的制定及其决策过程，实际上是一种政府行为，目的是通过制定和实施法规来影响和约束人类行为，解决人们之间的争议或利益冲突。,概 述,管理毒理学使命 为毒物对健康的危险性评定做出科学的定义和提供实验证据，为危险性控制提供技术支持； 在合适的法律范围内，协助行政部门管理并控制当前社会中的危险因素。,概 述,管理毒理学的范围 食品 医药物质 成瘾性物质 有毒物质 工作地点安全 空气和水的污染 化妆品 消费产品,概 述,毒理学工作者希望在获
5、得所有毒理学有关资料之后再下结论 政府必须面对现实，不得不在还尚未得到所有毒理学资料之前作出决策 如何协调和处理这对矛盾，使现代毒理学更好地为立法和管理决策服务，是管理毒理学的一项重要任务。,概 述,毒理学家在化学品管理中的主要作用 （1）参与法律、法规的制订，提供技术支持和技术咨询； （2）在现有物质中，提出需优先管理的化学品； （3）对化学品分类分级、标签管理提供技术咨询和技术支持； （4）参与制定化学品的卫生标准和环境标准； （5）对新化学品和新产品进行毒理学安全性评价； （6）对重要的环境污染物和化学品进行健康危险度评定； （7）参与化学事故的应急救援。,概 述,化学品管理的组织机构
6、国际：IPCS (International Program on Chemical Safety) OECD (The Organization for Economic Co-operation and Development) IFCS (Inter-governmental Forum on Chemical Safety) IOMC (The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals) 美国：FDA食品，药品和化妆品 EPA农药和环境化学物 OSHA工业化学物 中国：卫生部食品、化妆品、涉水卫生产
7、品和消毒药剂 药品监督管理局药品 农业部农药、兽药 国家环保总局环境化学品 公安部爆炸品,概 述,目前我国行政管理部门对化学物质采用分类分级管理的办法，即对不同类别、不同毒性级别的化学物质采用不同的管理尺度，决定其能否使用及使用的范围、数量和条件。,安全性评价,安全性评价是通过动物实验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减少其危害作用、保护人民身体健康的目的。,安全性评价, NOAEL LOAEL 确定安全系数 制定安全限值,安全性评价,一、基本概念 安全性（safety） 即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作
8、用的实际确定性。 安全性评价（safety evaluation） 是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机机体产生的有害效应，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。,安全性评价,二、毒理学安全性评价的基本内容 毒理学试验前的准备工作 不同阶段的毒理学试验项目 人群暴露资料,安全性评价,（一）毒理学试验前的准备工作 1.收集化学物质有关的基本资料 2.了解化学物质的使用情况 3.选用人类实际接触和应用的产品进行试验,安全性评价,1.收集化学物质有关的基本资料 化学结构 组成成分和杂质 理化性质 化学物的定量分析方法 原料和中间体,安全性评价,2.了解化学物质的使用情况
9、 包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量。,安全性评价,3.选用人类实际接触和应用的产品进行试验 用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况，并一次提供足够的数量 。 当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别试验，将其结果进行比较。,安全性评价,（二）不同阶段的毒理学试验项目 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验 第二阶段：重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与 发育毒性试验 第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒 动力学试验 第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验,安全性评价,第一阶段：急性毒性试验和
10、局部毒性试验 为其他试验的剂量设计提供参数 推测靶器官 急性毒性分级,安全性评价,局部毒性试验 皮肤、黏膜刺激试验 眼刺激试验 皮肤致敏试验 皮肤光毒试验 光变态反应试验,安全性评价,第二阶段：重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育 毒性试验 了解受试物多次暴露后可能造成的潜在危害 研究是否具有遗传毒性与发育毒性,安全性评价,第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动 力学试验 亚慢性毒性试验目的 确定毒效应强度性质、靶器官及可逆性 得到亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL 为慢性毒性试验和致癌试验剂量设计和指标选择提供参考依据,安全性评价,第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动 力学试验
11、 生殖毒性试验（繁殖试验） 观察受试物对生殖过程的有害影响 毒动力学试验（代谢试验） 检测受试物或其代谢产物在体液和器官组织中浓度随时间的改变 了解在体内的吸收、分布和消除情况 用于检测受试物的代谢产物、相关代谢酶以及对代谢酶的影响,安全性评价,第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验 慢性毒性试验目的 检测受试物与机体长期暴露所致毒性作用 确定靶器官 获得慢性暴露的NOAEL和LOAEL 致癌试验目的 检测受试物致癌作用,安全性评价,（三）人群接触资料 对职业接触人群的监测 对环境污染区居民的调查 对药物毒性的临床观察 对中毒事故的原因追查 对志愿人员的试验与检测,安全性评价,毒理学安全性评价程序选
12、用原则 （1）根据受试物质种类选择相应的程序 （2）遵循分阶段试验的原则,安全性评价,一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的毒理学安全性评价程序。 凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面积广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。 对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、 杂质及含量均与国外产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定进行评
13、价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不同，必须完成第一、二阶段的实验。,安全性评价,三、安全性评价需注意的问题 1、遵循有关机构的毒理学安全性评价指南 2、全面贯彻执行GLP 3、贯彻3R原则 4、必要时进行靶器官毒理学研究 5、安全限值 安全限值=NOAEL/安全系数,安全性评价,安全性评价,现有的较具代表性的安全性评价程序 食品安全性毒理学评价程序 农药毒性试验方法暂行规定 化妆品安全性毒理学评价程序和方法 中华人民共和国药品管理法 化学危险品安全管理条例,危险性分析,一、基本概念 危害（hazard） 指当机体、系统或人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。 危
14、险度（risk） 指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或人群产生有害作用的概率。,危险性分析,危险性分析,可接受危险性（acceptable risk） 指公众及社会在精神及心理等方面可以承受的危险性。 实际安全剂量（virtually safe dose, VSD） 指相应于可接受危险度的外源化学物暴露剂量。,危险性分析,危险性分析（risk analysis） 指对机体、系统或人群可能暴露于某一危害的控制过程。 危险度评定 危险性管理 危险性交流,危险性分析,危险性评定（risk assessment）是指特定的靶机体、系统或人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的
15、特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。 危险性管理（risk management）指依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。包括3个要素：危险度评定、扩散和暴露控制、危险性监测。 危险性交流（risk communication）是在危险性评估者、危险性交流者、消费者和其他有关各方面之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流过程。危险性交流应贯穿危险性分析的各个阶段。,危险性分析,管理毒理学中危险性评定、管理和交流的关系,危险性分析,危险性评定 外源化学物危险性评定是以定量的概念， 在人类接触环境危害因素后，对
16、健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。 危险性评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点。,危险性分析,危险度评定步骤包括四个部分 危害识别 危害表征 暴露评定 危险性表征,危险性分析,危害识别明确化学物对机体损害作用存在与否 危害表征定量评定接触剂量与损害程度关系 （剂量反应关系评定） 暴露评定确定人类实际接触量和接触情况 危险性表征对人群危险度的估计,危险性分析,危险度评价的目标 1、权衡外源物的“利”与“害” 2、确立安全接触水平 3、根据危险度大小，分轻重缓急来管理和控制各 种潜在危害 4、评估危害控制或者治理的效果，以及治理后依 然存在的危险度,危险
17、性分析,(一）危害识别(hazard identification) 危害识别的目的 基于已知的资料和作用模式来评价对人有害作用的证据充分性； 确定人体暴露化学物的潜在有害作用，产生的可能性，以及产生有害作用的确定性和不确定性。,危险性分析,危害识别的主要依据 流行病学资料 动物体内试验 体外试验 构效关系,危险性分析,（二）危害表征 危害表征目的 通过剂量-反应关系评定确定外源化学物暴露水平与有害效应发生频率之间的关系 进行试验动物与人群之间以及不同人群间的剂量反应关系的推导，确定合适的剂量反应曲线 通过评价确定待评物质NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险性
18、，并估算该物质在环境介质中的最高容许浓度,危险性分析,参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC） 日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险性可低至忽略不计的程度。 RfD=NOAEL或LOAEL/（UFsMF） UFs：不确定系数 MF：修正系数,危险性分析,在计算RfD时，把实验动物的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，确保安全，这一缩小的倍数即不确定系数，又称外推系数。,危险性分析,不确定系数来源 人个体间差异 人群中个体敏感性的差异带来的不确定性，取10倍系数； 实验动物到人的差异 从实验动物资料外推到人的不确定性，取10被系数；
19、 亚慢性到慢性的推断 从亚慢性毒性资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取10倍系数； LOAEL到NOAEL的外推 当以LOAEL替代NOEAL计算RfD时，最大可取10倍系数； 数据库的完整性 当用于推导的资料库不完整，最大可取10倍系数；,危险性分析,修正系数主要考虑研究的科学性及不确定系数中未能包括的因素。 MF10 当研究中的不确定因素可由UFs予以充分估计时，MF值为1,危险性分析,（三）暴露评定 定性和定量评价人群暴露于化学品的时间、频率、程度及暴露量的大小 暴露评定主要步骤 确定评定的问题 选择暴露模型 收集和评价数据 暴露表征,危险性分析,（四）危险性表征 综合从危害识别、危害表征和暴露评定所获得的信息来确定人群暴露的危险性及不确定性。,思 考 一 下,1、安全性评价和危险度评定的联系和区别？ 2、现有一种新研制成功的保健食品，在证明确有 保健功能后，能否上市？如果不能请说明原因 并设计如何使其符合规定上市？,安全性评价和危害识别所用毒理学试验方法相同。 安全性评价表示建立安全的决策程序，常用于暴露 可能受控制时，如用于食物添加剂和食物中杀虫剂 和兽药残留物；新化学物或新产品的许可和管理。 危险度评定表示估计危险的决策程序，通常用于对 特定的化学物或制剂进行公共卫生决策的整个程序。,