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1、,反映亭R沙利度胺：,医学市场部 日期：2014.12.10,治疗强直性脊柱炎临床研究进展,目录,沙利度胺简要回顾 沙利度胺大事记 沙利度胺作用机制 沙利度胺临床用途 沙利度胺治疗AS临床研究进展,沙利度胺大事记,1953年,1957年,1961年,1965年,1994年,2006年,沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成,沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐,发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件,发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑,美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害,美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤,沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程,近800项有关沙利度胺的临床试验正在进
2、行中，涉及150多种疾病,发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-）作用抗炎作用,发现沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用,1991年,1998年,1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257. 2. Eric S. Fischer.etal.(2014) Nature, Structure of the DDB1CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide. 3. Mirna Kvajo .(2014)
3、 Drug Rehab.Cell, 159, October 9:223,揭示沙利度胺抗肿瘤靶点CRBN,2014年,反映亭主要药理作用,FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide J. Lancet,2004,363（9423）：1802-1811,沙利度胺作用机制,Current Topics in Medicinal Chemistry, 2012, Vol. 12, No. 13:1456-1467,TNF-是一种促炎症细胞因子，具有介导炎症反应的作用，许多研究证实TNF-与脊柱关节病的发生和发展相关。 NF-是核转录因子，通常和抑制因子IB
4、以复合物形式存在于胞质中，当白细胞受各种刺激后，通过信号传导通路激活的蛋白激酶C，使IB磷酸化，从而解除了其对NFB的抑制状态， 使后者激活并进入细胞核，与相应DNA 小盒结合，造成炎性基因转录，大量炎症介质如TNF-、IL-1、IL-6 等分泌。 沙利度胺可能通过抑制I-磷酸化过程，从而抑制了TNF-的合成。,沙利度胺的免疫调节新机制,A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.,抑制B细胞通路,激活T细胞通路,T细胞和B细胞是人体重要的免疫相关细胞，在人类
5、免疫功能中发挥关键的作用； 沙利度胺结合到CRBN蛋白上，随后CRBN激活CRBN E3泛素化连接酶复合物的酶活性。转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）在经过泛素 Ub分子修饰后会发生蛋白水解。这一过程将会激活T细胞和抑制B细胞，从而达到免疫调节的作用。,沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑难杂症,背景,1.Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):580-1.,强直性脊柱炎(，AS)是一种慢性自身炎症性疾病，以中轴关节受累为主，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。我国患病率初步调查为0.3左右，男性多见，发病年龄通常在1331岁，高峰为2
6、030岁。 AS是一种多基因疾病，研究表明它发病发展 与TNF-、IL-1等细胞因子密切相关。 治疗方法1： 药物治疗 NSAIDs：罗非昔布、扶他林 生物制剂：英利昔单抗 DMARDs：柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特 糖皮质激素 TNF-拮抗剂：益赛普 沙利度胺 手术治疗 其他治疗,1）一项沙利度胺治疗强直性脊柱炎为期一年的开放性临床试验,研究目的：通过单中心 、开放性临床研究来了解TLD治疗AS的有效性，并观察外周血单核细胞（PBMC）TNF-的表达水平。 研究周期：1年 研究对象： 30例AS患者，男（2664岁）AS病程（236年） 治疗方案： TLD起始剂量50mg/d，每10天加一
7、倍，直至200mg/d。 主要终点事件： BASDAI、BASFI、晨僵持续时间、Likert 4级全身疼痛评分 Likert 4级脊柱疼痛评分、Likert 4级患者评分、Likert 4级医生评分 次要终点事件： 胸部扩张程度、手及地距离、枕骨及墙距离、ESR 、CRP 有效治疗定义： 有 效：任意7项主要终点事件有4项改善程度20% 显著疗效：任意7项主要终点事件有4项改善程度50%,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254,结果：有效率,沙利度胺治疗AS，1个月起效，3个月疗效显著,
8、沙利度胺治疗AS 改善20%的比例,沙利度胺治疗AS 改善50%的比例,有效,显著疗效,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254,结果：主要终点事件,沙利度胺治疗AS，主要指标显著改善,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No. 3, 2002, pp 249254,结果：次要终点指标,沙利度胺治疗对AS，次要指标也显著改善,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism)Vol. 47, No
9、. 3, 2002, pp 249254,结果：TNF-,沙利度胺治疗AS以后， TNF-水平各期对比,沙利度胺治疗AS，对TNF-抑制作用明显,FENG HUANG et al. Arthritis & Rheumatism Vol. 47, No. 3, June 15, 2002, pp 249254,结论： 沙利度胺对强直性脊柱炎患者具有显著疗效，治疗AS非常有前景。,2）沙利度胺治疗强直性脊柱炎的长期疗效与安全性,黄烽 等。中华风湿病学杂志，2010年8月第49卷第8期,长期使用沙利度胺治疗AS，疗效显著,沙利度胺治疗AS患者达标后的患者人数累计百分比,232例AS患者，给予沙利度胺
10、进行治疗，初始剂量50mg/d，逐级递增，直至150mg/d，为期36个月。148例（63.8）患者的BASDAI评分和脊柱痛评分均下降50以上，达到显著疗效，其中脊柱痛消失的患者人数达到76例(328)。,不良反应,黄烽 等。中华风湿病学杂志，2010年8月第49卷第8期,沙利度胺治疗AS患者的不良反应发生率,大多数不良反应者经减药/停药后缓解，未见严重不良反应。,结论：长期使用沙利度胺对难治性As安全有效。,3）停用依那西普后沙利度胺对维持强直性脊柱炎患者病情缓解的影响,Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:14091413,105例AS患者，经
11、过为期12周的依那西普治疗后达到了AS疗效评价标(ASAS)20改善标准，维持治疗随机分为3组，沙利度胺组（150mg/晚）、SASP组（1.0g/次，2次/d）和NSAIDs组。,停用依那西普后各组序贯治疗缓解率对比,P=0.0053,沙利度胺序贯治疗AS比SASP、NSAIDs， 具有显著更高的维持缓解率,结果：复发率,沙利度胺维持治疗AS患者不同时期的复发比例,结论：沙利度胺序贯治疗AS比SASP、NSAIDs具有更高的维持缓解率，能够有效降低复发率。,Feng Huang .etal.Rheumatol Int (2013) 33:14091413,4）肿瘤坏死因子TNF-抑制剂治疗强
12、直性脊柱炎停药后的复发与应对策略,黄烽 等。中华内科杂志.2011年11月第50卷第11期,预先或联合使用沙利度胺对AS在TNF抑制剂停药后，能够有效降低病情复发,TNF-抑制剂治疗AS起效迅速，疗效显著，远期治疗的有效性、安全性和耐受性也较好；但停药后AS病情复发率高。,TNF-抑制剂给药时应足量、足疗程，同时重视NSAIDs基础治疗。 根据病情需要可以加用沙利度胺，当TNF-抑制剂停用时，沙利度胺达到AS患者所能耐受的剂量和起效时间并维持，才可能最大限度的避免AS的复发。,5）沙利度胺治疗难治性强直性脊柱炎的临床研究,Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):580-
13、1.,Case1: 25岁，男性，AS,累及中轴及多个外周关节，且伴随前葡萄膜炎；高剂量NSAIDs，甲强龙脉冲疗法，SSZ、MTX、和皮质类固醇激素治疗，无效；魏氏ESR、CRP水平持续升高，明显恶病质，体重减轻20%（10公斤）； 给予沙利度胺(T)开始剂量100 mg/d，每10天增加100mg，直到300mg/d；3个月后，ESR与CPR水平降低；5个月后，观察到显著临床改善，轴向及外周疼痛、僵硬消失，体重增加；T减量至200mg/d； T停药9个月后，中性粒细胞数达0.56 109/L；再次给予T，症状缓解，100mg/d维持，疗效欠佳；二次停药后，疾病复发；再次给药300mg/d，
14、再次缓解； 150mg/d维持，耐受性良好。 Case2：,沙利度胺治疗难治性AS，疗效显著,20岁，男性，轴向及外周受累,给予大剂量NSAIDs与SSZ治疗,T：300mg/d，1个月，200mg/d维持，6个月，症状缓解,6）沙利度胺治疗重症难治性强直性脊柱炎：为期6个月的开放式研究,James Cheng-Chung Wei.Etal.,J Rheumatol 2003;30;2627-2631,沙利度胺治疗传统疗法难治的AS，各项检测指标均有显著改善,13例不同类型的患者纳入研究：3例少年儿童，9例成人，及一例银屑病。所有患者常规治疗无效。给予NSAID 和 DMARD治疗3个月，加服
15、沙利度胺，起始剂量100mg/d，1周，后增至200mg/d，23个周。4例患者获得50%缓解，4例患者获得20%缓解，总缓解率80%。,不良反应对策,1.致畸性：严格避孕，停药半年后怀孕。 2.嗜睡、头昏：夜间一次性给药。 3.便秘：多饮水，给予食物纤维或泻药。 4.皮疹/皮肤改变：立即减量或停药，恢复正常后，有一 些病人可继续服用。 5.水肿：用一些利尿药，如不行或病人不能耐受，立即减量或停药。 6.神经性毒性：密切监测，如发生症状，立即减量或停药，与复合维生素B片、甲钴胺、维生素B12同服。 7.静脉血栓栓塞(VTE):应被密切监测，对于高危人群给予预防给药(小剂量阿司匹林或华法林)，如果有VTE的临床证据，立即开始抗凝治疗(肝素)。,总结,沙利度胺治疗强直性脊柱炎（AS）安全缓解、复发有效；,沙利度胺序贯治疗AS较NSAIDs及SASP，可以更有效的降低复发。,沙利度胺联合TNF抑制剂治疗AS较单药SASP具有更显著地疗效；,安全缓解 复发有效,联合治疗 疗效最佳,序贯治疗降低复发,Thalidomide治疗AS,沙利度胺，强直性脊柱炎的新选择,谢谢！,