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1、颅底Kaposi型血管内皮瘤1例并文献复习汪明云1 魏荣富1 周青2(1.南京高淳区人民医院肿瘤内科211300；2.江苏省肿瘤医院210009)【摘要】目的：原发于颅底的Kaposi型血管内皮瘤(KHE)罕见，本文报道1例，探讨颅内KHE的诊治。方法：对1例确诊为颅内Kaposi型血管内皮瘤的诊治，复习相关文献，就本病临床表现、病理特征、诊断、治疗及预后进行分析讨论。结果：颅底Kaposi型血管内皮瘤属间叶性肿瘤，生物学行为属交界性或不确定性肿瘤。肿瘤由排列呈巢状、索状的上皮样细胞组成，内含血管腔，核分裂象少见。免疫组织化学检测显示CD31、CD34、F阳性。手术切除是其主要治疗方法，放疗敏
2、感，预后较好。结论：颅底Kaposi型血管内皮瘤罕见，其生物学行为具有潜在侵袭性，建议尽可能完全切除，术后宜行瘤床区局部放疗，根据病情可选择化疗联合抗血管生成治疗，继之抗血管生成维持治疗。【关键词】颅底肿瘤；血管内皮瘤；Kaposi型血管内皮瘤.Intracranial Kaposiform Hemangioendothelioma：Case Report and Literature ReviewWANG Mingyun,WEI Rongfu,ZHOU Qing(1.Department of oncology medicine，GAOCHUNPEOPLESHOSPITAL，211300，C
3、hina；2.Department of oncology medicine JIANGSU PROVINCE CANCER HOSPITAL，210009，China)【Abstract】 Purpose:Primary intracranial Kaposiform haemangioendotheioma(KHE) is rare.To study the treatment of intracranial KHE.Methods:By case study and literature review，clinical and pathological features，diagnosi
4、s，treatment and prognosis of intracranial KHE.Results:Based of our report and review of the literature,KHE is rare and with border lineoruncertain behavior.The tumor usually appeared as a small nest or cords composed of eosinophilicepi thlioidorspindled cells.Containing lumen and lack of pleomorphis
5、m.Inmmnohistochemical stain showed that the tumour cells were positive for CD34,CD31,F.KHE may be treated with complete surgical resection whenever possible and is sensitive to radiation.The KHE has a favorable prognosis.Conclusions：KHE has variable malignant potential.Surgeryis the first choice the
6、rapy.postoperative radiotherapy should be usedfor the tumor beda rea.Chemical therapy combined anti angiogenesis therapy and maintenance treatment of anti angiogenes therapy.【Keywords】intracranial；haemangioendothe1ioma；Kaposiform卡波西形血管内皮瘤(Kaposiform Hemangioendothelioma，KHE)是一种罕见的组织形态类似于卡波西肉瘤且具有侵袭性的
7、肿瘤，好发于儿童和婴幼儿，男女发病率无差异，1993年由Zukerberg等首先描述。2002年WHO软组织和骨肿瘤分类将其划分为交界性或生物行为未定的肿瘤。KHE多发生于四肢的皮肤及深部软组织【1】，由不成熟血管构成，主要含有卡波西肉瘤样结节状、束状梭形细胞结构。肿瘤周边组织常受侵及，无自发消退倾向，呈侵袭性生长，仅有局部淋巴结转移，尚未见远处转移的报道。常伴有卡梅综合征(Kasabach-Merritt syndrome，KMS) (巨大毛细血管瘤、血小板减少性紫癜、纤维蛋白原缺乏血症)。由于KHE发病率低，与多个从良性到恶性的肿瘤或病变有交，易误诊误治。出血、感染或影响重要结构是死亡的常
8、见原因。发生于颅内的卡波西样血管内皮细胞瘤经文献检索未见报道。作者遇到1例，主要对诊疗及预后判断做进一步探讨。1.临床资料患儿女，9岁，2009年出现头痛，外院查头颅MRI未见异常，后头痛反复发作，缓慢加重，2011年至江苏省肿瘤医院就诊查头颅MRI示前颅底、斜坡占位病变，病变累及鞍底、蝶窦、海绵窦，边界不清（图1、2），2011-06-30在南京军区总院行鼻蝶窦、斜坡肿瘤切除术，术后病理：1.肉眼所见：灰红灰白碎组织一堆，共3.531cm。2.镜下所见：肿块取材示瘤，粘液性基质背景下瘤组织弥漫分布，疏密相间，瘤细胞呈圆形、卵圆形或梭形，可见较多囊泡状细胞，核圆形、卵圆形或不规则形，可见核仁及
9、核分裂象，并可见少许死骨组织及灶性坏死。3.病理诊断：“前颅底”低度恶性肿瘤，结合多次免疫组化结果，考虑低度恶性血管内皮瘤。免疫组化结果示：Vim+，CKpan-，EMA-，S100灶+，GFAP-，Ki67 20%+，O-Nestin+，CD21-，CKL-，CD3-，CD20-，CD34+，CD31+，SMA+，CD117灶+，PLAP-，Myogenin-（图3、4）。病理经多院会诊考虑：（前颅底）中间型或低度恶性的血管内皮瘤。2011-08-01始行残余肿瘤调强放疗，DT50.4Gy/28f/37d，治疗后复查MRI示病灶渐退缩（图5）。患者2012年1月始出现鼻塞，鼻中隔见暗红色新生
10、物，右鼻腔为主，活检阴性，2012-01-13查头颅MRI示：1.颅底病灶较前稍有退缩改善，强化程度较前又有减弱，2.鼻腔内异常软组织信号影，较前明显，倾向复发。于2012-02-14至南京军区总院行经鼻内镜右侧鼻腔新生物摘除术，术后病理：1.肉眼所见：灰白灰红组织2块，大小共1.51.20.6cm，切面灰红，实性，质中。2.镜下所见：组织取材示肿块由海绵状血管瘤样区域和实性梭形细胞区域组成。海绵状血管瘤样区域由多个大小不一的扩张的薄壁血管组成，管壁内衬扁平的内皮细胞，腔内充满红细胞；实性梭形细胞区域见多量梭形细胞，胞浆淡红染，核椭圆形，病理性核分裂象易见。并见少数圆形空泡状细胞散在分布及裂隙
11、样血管。3.病理诊断：“右侧鼻腔”新生物示中间型血管源性肿瘤，考虑为Kaposi型血管内皮瘤(中间型，局部侵袭性)。免疫组化结果示：CD34+，CD31+，Fli-1+，Glut-，SMA+，S100-，Ki67约40%+（图6、7）。患者于2012年3月出现出现上腭疼痛，上唇正中结节，复查MRI提示鼻腔手术区见明显肿块影，范围较前明显扩大，考虑病灶复发，于2012-04-05行调强放疗，靶区包及上腭肿瘤，DT40Gy/20F。2012年10月再次出现头痛，复查示蝶骨体、鞍背、左侧颅底及左侧海绵窦病灶，较前趋于明显且强化，考虑复发，2012-11-29起予”吉西他滨0.9D1，8+顺铂20mg
12、d2，3，30mgD4”联合恩度治疗（恩度15mg civ 24h8天）治疗4周期，4周期后复查提示病情好转，头痛症状消失。2013-03-15开始予“恩度15mgciv24hD1-7 QM”维持化疗9周期。化疗时，患者出现消化道毒副反应，白细胞下降，对症治疗后好转。于2013年08月底复查头颅CT病灶缩小。目前患者接受恩度维持治疗及密切随访中，上学成绩优秀，无不适，一般情况好（图8）。2讨论2.1病因及发病机制KHE可能与血管发育不良、外伤、口服避孕药、雌孕激素水平异常等有关，发病机制不明确。2.2临床特点主要表现为瘤体对邻近脏器的局部压迫及刺激症状，如肩背痛、胸痛、咳嗽、上睑下垂等，几乎无
13、全身症状及体征。本例患者表现头痛、鼻塞，经手术、放疗、化疗及抗血管生成治疗、维持治疗后所有症状消失。该肿瘤绝大多数发生于婴幼儿和10岁以下儿童，成人少见，但目前成人患者越来越多的，无明显性别差异。约75以上的KHE表现为皮肤病变，最常见于四肢的皮肤或深部软组织，其次为头颈部和躯干；约18位于腹膜后，表现为腹部肿物、腹水、肠梗阻和黄疸。其它如睾丸、胸腺、胰腺、外耳道等少见部位亦有报道。一般认为，发生于深部的软组织的KHE患者、大部分婴幼儿及儿童患者易合并KMS。国内曾报道有并发副肿瘤性天疱疮的罕见情况【2】。32病理特征肿瘤大体表现：皮肤病变为界限不清的紫色斑块；软组织病变为灰色至红色肿物，多结
14、节状，有时数个结节融合成为一个大肿块，质中；骨病变多为刮出的灰红色碎组织，质软。肿瘤呈实性，直径0.8cm-50cm，无完整包膜，切面黄色或暗红，内可伴多个囊腔及钙化颗粒。组织学特点：光镜观察：肿物浸润性生长，纤维间隔将其分隔成小叶，由十字交叉排列的梭形细胞束和毛细血管构成，细胞束排列紧密或疏松，之间有裂隙状或月牙形血管腔，裂隙状腔隙和毛细血管内常有纤维素性微血栓和红细胞碎片，特征性的结构是由上述细胞形成肾小球样结构。瘤细胞多为梭形的血管内皮细胞，部分为圆形或上皮样，胞浆内可见空泡，异型性小，核分裂少见，间质内可有含铁血黄素沉着和玻璃样小球。电镜观察：梭形细胞中无发育良好的内皮细胞标志性超微结
15、构，血管腔形成不良和基底膜不连续，Weibel-Palade小体可完全缺如。免疫组化特点：血管内皮标志CD31、CD34、FVIHRAg中，至少有一种呈强阳性表达，FRAg几乎在所有患者中呈阳性。SMA部分梭形细胞阳性，提示至少某些区域存在血管周细胞。CK和GLUT1阴性，新近报道GLUT1在幼年性血管瘤呈强阳性表达，在其他的良性血管性病变和KHE等未见阳性表达。也可表达波形蛋白(Vimentin)、IV型胶原和层粘连蛋白(1aminin)、细胞角蛋白(CK)、Ki67等。33鉴别诊断(1)卡波西肉瘤：二者均以梭形细胞为主，形成裂隙样血管，梭形细胞浆内和细胞之间的均有玻璃样小球(可能是红细胞残
16、余)和红细胞。但卡波西肉瘤病灶内和周围常见淋巴细胞、浆细胞浸润，无肾小球样结构。(2)梭形细胞血管内皮瘤：与KHE均有梭形细胞区域，发病年龄相似，但前者血管常为扩张的海绵状血管瘤样的血管，KHE则为毛细血管，梭形细胞区内和边缘有裂隙状血管腔，并形成肾小球样结构。(3)幼年性毛细血管瘤：该肿瘤的毛细血管亦排列成小叶状，但血管间没有梭形细胞，也没有含铁血黄素沉着、红细胞溢出和肾小球样结构，免疫标记GLUT1强阳性，而KHE免疫标记GLUT1阴性，且临床上常伴有KMS。(4)上皮样血管内皮瘤：此瘤主要见于成人，儿童罕见，组织学虽可出现少量肥胖的梭形细胞，但以上皮样细胞为主.瘤细胞呈梁索状分布于玻璃样
17、变或黏液样基质中，由其形成的细胞内原始管腔中可见红细胞。免疫组化除了CD31和CD34阳性外，CK亦有局灶性阳性表达。34治疗kaposi型血管内皮瘤的发病机制至今仍不明确，国际上既没有成熟的治疗经验，也没有随机对照的临床研究，因此缺乏标准治疗方案。临床上多为经验性用药和对症性治疗，方法虽多，但都尚未达到理想的治疗效果，传统的治疗方法包括手术、激素、激光、注射硬化剂等，效果不理想且副作用明显。目前认为早期病变，完全的手术切除是首选，对于有恶性倾向的肿瘤残余推荐术后放疗【3】，因为肿瘤无包膜，切除时应包含部分正常组织。发生于躯体的皮肤或软组织KHE，完整切除后可治愈，罕见复发【4】。发生于腹腔等
18、深在部位者或呈明显侵袭性表现者，可能因肿瘤不能完整切除而预后较差。因肿瘤的部位及大小限制，许多不能完全切除，而对于不能进行局部根治的，化疗是综合治疗的重要部分。有学者采用以葸环类为主的方案治疗，但疗效不理想。王衣翔等实验证实联合应用aSplenocytes和顺铂有可能成为治疗血管内皮瘤(或其他肿瘤)的新方案【5】。近年来，医学界关于血管生成的理论有了长足的进步，多种抗血管生成药物被用于临床且取得了良好的疗效，抗血管生成疗法具有作用靶点明确、副作用小等优点。许振起等在研究中发现，应用Avastin治疗大鼠血管内皮瘤后，免疫组织化学染色显示，Avastin在抑制细胞增殖的同时还可以显著诱导细胞凋亡
19、的增加，提示Avastin可以做为一种安全有效的药物用来治疗血管内皮细胞瘤【6】。秦叔逵等在治疗血管内皮瘤方面研究显示，持续应用恩度联合化疗取得最佳生物疗效后单药恩度长期治疗，获得长期生存且耐受良好【7】。本例患者术后、放疗、复发再术后、再放疗，继之我们采用了恩度抗血管生成治疗联合GP方案化疗及恩度维持治疗，两年内病情稳定，所有症状消失，且未见明显不良反应。虽然是个案，但疗效明显，这一治疗策略值得临床上进一步试用观察，以积累更多的经验。3.5预后KHE的预后因素包括肿瘤部位、大小及是否伴发KMS。婴儿的大肿瘤因伴有KMS而预后差。发生于躯体软组织的肿瘤可经完整切除而治愈，复发罕见。部分患者可带
20、瘤长期生存。MacMoune等对5例位于皮下的病例进行8-36年的长期随访，肿瘤未发生转移，均为无瘤或带瘤存活。约10的患者死于合并症(如出血倾向、肠梗阻、阻塞性黄疸等)或肿块局部破坏性生长。本例为颅内病变，术后病理诊断明确后，辅助放疗、化疗及抗血管生成治疗，继之抗血管维持治疗，密切随访中，患儿学习成绩好，身高变化缓慢，余未见不适【参考文献】1. 程虹，金木兰，李增山，等译软组织与骨肿瘤病理学和遗传学M北京：人民卫生出版社，2006：187-189,200.2. 上官翰京，李志春，张晖萍，周爱东，林英.喉Kaposi型血管内皮瘤并发副肿瘤性天疱疮J.临床耳鼻喉头颈外科杂志，2007,21（18
21、）：855-856.3. 张军，梁宗辉，耿道颖，朱颖，李克.颅内血管内皮瘤临床及影像学分析并文献复习J.中国癌症杂志，2009,19（7）532-535.4. 马捷,石群立.骨卡波西样血管内皮瘤临床病理特点J.临床与试验病理学杂志，2007,23(2)：55.5. 王衣祥，许振起，刘 宇，李盛林.联合应用非特异激活的免疫细胞和化疗药物顺铂治疗血管内皮瘤J.北京大学学报（医学版），2009,42（2）211-215.6. 许振起，刘 宇，王依祥，张 伟，赵福运.Avastin治疗小鼠血管 内皮瘤的实验研究J.北京大学学报（医学版），2009,41（1）105-108.7. 杨宁蓉，王琳，寻琛，秦
22、叔逵.长期应用重组人血管内皮抑素联合化疗治疗骨血管内皮细胞瘤肺转移J.临床肿瘤学杂志20l0，15（9）838-841.第一作者：汪明云（1979-） 主治医师 email：xinyue_；电话：13813056269作者单位：江苏省南京市高淳人民医院肿瘤内科(南京 211300)通讯作者：周青（1981-） 主治医师 江苏省肿瘤医院肿瘤内科email：图1头颅MRIFig.1 MRI scan imaging features in Intracranial Kaposiform Hemangioendothelioma图2头颅MRIFig.2 MRI scan imaging featur
23、es in Intracranial Kaposiform Hemangioendothelioma图3颅内术后病理 HEX40Fig.3 The pathological imaging features of Intracranial Kaposiform Hemangioendothelioma after the surgery Hex100图4 颅底术后免疫组化Fig.4 The immunohistochemical imaging features of Intracranial Kaposiform Hemangioendothelioma after the surgery图
24、5 颅内术后放疗后MRIFig.5 MRI scan imaging features in Intracranial Kaposiform Hemangioendothelioma after the surgery图6 鼻腔术后病理 HEx100Fig.6 The pathological imaging features of the nasal cavity Kaposiform Hemangioendothelioma after the surgery HEx100图7 鼻腔术后免疫组化Fig.7 The immunohistochemical imaging features of the nasal cavity Kaposiform Hemangioendothelioma after the surgery图8 维持治疗中头颅MRIFig.8 MRI scan imaging features in Intracranial Kaposiform Hemangioendotheliomaduring the maintenance treatment of anti angiogenes therapy本文已经本人认真校对，内容真实无误，文责自负，请以此稿为准