强化降脂的获益与风险管理.ppt

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1、强化降脂的获益与风险管理,上海中医药大学岳阳中西医结合医院心内科,将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L) 仍可显著获益,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25 20 15 10 5 0,S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀 80 mg,TNT：阿托伐他汀 10 mg,辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀,Screening,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90 (2.3),110 (2.8),130 (3.4),150 (3.9),170 (4

2、.4),190 (4.9),210 (5.4),70 (1.8),PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22),普伐他汀 或阿托伐他汀 疗效评估及抗炎治疗(TIMI 22),Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,研究目的: 强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是 否比标准治疗（LDL-C降至100mg/dL） 带来更显著临床获益？,PROVE IT试验设计,ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐

3、他汀 每日40mg,阿托伐他汀汀 每日80mg,155天后随访调查,加替沙星 400mg/天10天/月,加替沙星 400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月,主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点,Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.,51,22,120,100,PROVE IT研究结果,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-1

4、0,LDL-C自基线值的变化：62 vs. 95,LDL-C（mg/dl）,随访时间,基线,30天,4个月,8个月,16个月,研究结束,阿托伐他汀 80mg,普伐他汀40mg,P0.001,80,60,40,20,PROVE IT研究结果,0,死亡或主要心血管事件（）,20,25,30,15,10,5,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,随访月数,P=0.005,阿托伐他汀 80mg,普伐他汀40mg,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,主要终点事件发生率,降低 16%,不论基线血脂水平高低，结果一致,0.

5、50,1.00,1.50,20.1,28.2,23.5,25.6,26.7,21.7,23.1,26.0,1091（27）,2885（73）,1776（44）,2219（56）,125mg/dl,125mg/dl,40mg/dl,40mg/dl,LDL-C,HDL-C,阿托伐他汀强化降脂更好,普伐他汀标准降脂更好,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,PROVE IT研究安全性,*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加,Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72,T

6、NT: Treating to New Targets,n5006,入选患者 有CHD病史 LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L),主要疗效分析 到首次发生严重心血管事件的时间： 冠心病死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中,阿托伐他汀 10mg,阿托伐他汀 10mg LDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀 80mg LDL-C目标： 75mg/dL(1.9mmol/L),双盲期 n10,001,筛选和洗脱期 n18,469,开放导入期 n15,464

7、,基线,18周,8周,中位随访时间：4.9年,n4995,LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,结束,筛查,0,3,12,24,36,48,60,40,60,80,100,120,140,160,月,LDL-C (mg/dL),20,0,阿托伐他汀 10 mg (n=5006),阿托伐他汀 80 mg (n=4995),TNT 研究 LDL- C的降低：101 vs. 77,La Rosa NEJM 2005; 352,主要疗效分析和次要疗效分析,主要疗效分析,主要心血管事件 冠心病死亡 非致死性、非手术相关性心梗 心脏骤停复苏

8、致死或非致死性卒中,次要疗效分析,任何心血管事件 主要冠脉事件 任何冠脉事件 脑血管事件 因充血性心衰住院治疗 外周动脉疾病 全因死亡率,0.5,1,1.5,阿托伐他汀80mg更好,阿托伐他汀 10mg更好,HR 0.78 0.80 0.78 0.96 0.75,P值 0.001 0.09 0.004 0.89 0.02,0.81 0.80 0.79 0.77 0.74 0.97 1.01,0.001 0.002 0.001 0.007 0.01 0.76 0.92,LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,8,888 名患者,计划随访5.5年,阿托伐他

9、汀 80 mg/天,辛伐他汀 20 mg/天 (需要时剂量可调到40mg),IDEAL: 强化降脂进一步降低终点事件,来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心 确诊为 CHD的患者 既往曾因MI住院，并适合他汀治疗,主要终点 主要冠心病事件（冠心病死亡，非 致死性心肌梗死，心脏骤停，复苏）,次要终点 主要心血管事件 所有冠心病事件 所有心血管事件,Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724,前瞻性随机开放盲终点（PROBE）,125 mg/dL,IDEAL,IDEAL： 基线LDL-C水平与4S研究的终点水平一致,5.5 年,辛伐他汀 20

10、/40 mg,阿托伐他汀 80 mg,8,888 名患者 77% 已接受他汀治疗,?mg/dL,LDL-C,5.4 年,辛伐他汀 20/40 mg,安慰剂,4,444 名患者 未接受他汀治疗,190 mg/dL,LDL-C,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.,4S,122 mg/dL,研究结束时使用的他汀剂量*,*Values are number of subjects (

11、%) with prescription data from routine clinic visit forms at last study visit. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.,阿托伐他汀 (N=4439),13.2% 40 mg,86.8% 80 mg,辛伐他汀 (N=4449),76.7% 20 mg,23.3% 40 mg,两组LDL-C变化104mg/dL vs. 81mg/dL,Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.,0,70,80,90,100,110,120,1

12、30,12,1,2,3,4,5,阿托伐他汀,辛伐他汀,0,1.8,2.0,2.3,2.6,2.8,3.1,3.4,年,周,1年后平均 LDL-C = 102 mg/dL (2.6 mmol/L) 治疗期间平均LDL-C = 104 mg/dL (2.7 mmol/L),1年后平均LDL-C = 79 mg/dL (2.0 mmol/L) 治疗期间平均LDL-C = 81 mg/dL (2.1 mmol/L),0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,辛伐他汀,阿托伐他汀,HR = 0.89, P=0.07,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 200

13、5;294:2437-2445, with permission.,主要冠脉事件进一步降低无统计学价值 P=0.07,11% P=0.07,主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏,时间(年),累积风险(%),0,1,2,3,4,5,0,2,4,6,8,10,HR = 0.83, P=0.02,辛伐他汀,阿托伐他汀,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点： 非致死性心肌梗死显著降低 ， P=0.02,17%,时间(年),累积危险(%),P=0.02,0

14、,1,2,3,4,5,0,4,8,12,16,HR = 0.87, P=0.02,辛伐他汀,Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.,次要终点： 主要心血管事件显著降低， P=0.02,13%,累积危险(%),主要心血管事件：主要冠脉事件脑卒中,时间(年),P=0.02,阿托伐他汀,安全性：按照研究方案定义的诊断标准 两组均无肌溶解；两组肝酶升高均1%,Adapted from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with pe

15、rmission.,*4 -10 天. 各组受试者例数 (%).,血脂异常的治疗原则,心血管危险因素 血脂水平,危险评估,决定治疗,确定目标值,达标,血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L),心血管病综合危险评估,*有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年 风险20%为冠心病等危症 *急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,极高危人群的定义,缺血性心血管病合并: 急性冠脉综合征 糖尿病,缺血性心脏病合并: 多重危险因素(特别是糖尿病) 严重及未得到很好控制的危险因素(特别是长期吸烟) 代谢综合征的多重危险因素 (特别是TG200mg/dL+

16、非HDL-C130mg/dL, 伴有HDL-C40mg/dL) 急性冠脉综合征,中国血脂指南定义,美国NCEP ATP III定义,无论患者的基线TC和LDL-C值是多少，都应尽早给予他汀类治疗,除非出现禁忌证 使LDL-C降至2.01mmol/L(80mg/dL)，或在原有基线上降低40%以上 (LDL-C只有降低足够的幅度才能充分获益),需要强化降脂治疗 急性冠脉综合征 糖尿病+冠心病,在急性冠脉综合征中 立普妥对早期再发缺血性事件的作用 MIRACL 研究,Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acut

17、e Coronary Syndromes The MIRACL Study,MIRACL试验设计,立普妥80 mg/天,患者有不稳定性 心绞痛或非Q波急 性心肌梗死 入院后24-96小时 内随机分组,3086例患者,常规治疗及安慰剂,随访16周,主要终点:第一次出现心脏事件的时间 （复合终点：致死/非致死MI，心绞痛加重住院）,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,*,MIRACL研究结果,基线,6 周,治疗终点,*P0.0001 在第6和16周与安慰剂相比,0,60,120,180,240,LDL-C（mg/dl）,*,立普妥8

18、0mg,安慰剂,LDL-C自基线值变化: 135 vs. 72,时间 (周),Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL研究结果,P=0.048,立普妥 80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,时间 (周),累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,降低 16%,Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,他汀类药物常见不良反应,肝脏转氨酶升高 0.5-2% 剂量依赖性 他汀禁忌：胆汁淤积和活动性肝病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛，失眠，抑郁 消

19、化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,强化降脂的风险管理,强化降脂治疗的病人应加强监测肝转氨酶（ALT）和肌酸激酶(CK) 治疗期间定期监测复查,尤其在开始强化降脂的数月内,大剂量他汀引起转氨酶升高的发生率,西方人：3倍ULN或120 UL的发生率1-3.31,2,1 阿托伐他汀说明书，2 IDEAL, TNT, PROVE-IT,不同剂量他汀ALT升高的比例 和 LDL-C 降低幅度,Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C,大剂量他汀引起转氨酶升高的

20、发生率,中国人：3倍ULN的发生率1.5,presented at the 20th Great Wall International Congress of Cardiology. November, 2009,Beijing, China,他汀引起肝酶升高的特点：孤立的一过性的升高,他汀相关 肝酶异常,中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期,他汀剂量的调整,首先判断肝酶升高是否与他汀有关。 说明书：肝酶持续（在不同的时间测定2次）升高超过3ULN应该减量或停药。3,1 Circulation 2002;106;1024-1028 2 中国成人血脂异常防治指南 3 阿托伐他汀说明书,1.

21、开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量 ,达标、安全,2. 48周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2007）,他汀治疗过程中的监测-中国,大剂量阿托伐他汀肝脏安全性总结,总的来说： 强化他汀治疗降低心血管事件证据确凿，但引起肝酶升高的比例较低、而且并未伴有明显脏器损伤。服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。 建议： 依照指南和说明书，12周或4-8周后复查肝酶1,2。 引起肝酶升高的原因很多，如果发现肝酶升高，首先判断肝酶升高是否与他汀相关；如果相关、且肝酶持续升

22、高（在不同的时间测定2次）超过3ULN才需要酌情减量或停药3 。,1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中国成人血脂异常防治指南 3阿托伐他汀说明书,他汀类药物相关性肌病,定义 肌痛：肌肉疼痛或无力，无肌酸激酶（CK)升高 肌炎：肌肉症状CK升高 横纹肌溶解：肌肉症状CK升高（10 ULN)+肌酐升高 发生率 在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同 21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年，横纹肌溶解1.6/100,000人年 他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/100万处方) 21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,0

23、00人年，横纹肌溶解1.6/100,000人年,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,他汀相关肌病的高风险人群,高龄患者（尤其大于80岁，女性多见） 体型瘦小，虚弱 多系统疾病（慢性肾功能不全，尤其是糖尿病导致的慢性肾功能不全) 合用多种药物 围手术期 合用以下特殊药物和饮食 剂量过大,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,在服用他汀期间出现肌肉不适或无力症状，应进一步检测CK。如CK进行性升高，高度怀疑肌炎时应立即停用他汀 排褐色尿时更应高度重视, 立即检查CK,对CK 的

24、监测,他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关,单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加 多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用 贝特类(尤其是吉非贝 齐)、烟酸(罕见)、环孢霉素、吡咯抗真菌药、 红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法 唑酮、维拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,结 论,他汀类药物强化降脂能明显降低稳定与不稳定冠心病的心血管事件发生, 能在常规调脂治疗的基础上进一步获益 他汀类药物强化降脂目前仍主要应用于急性冠脉综合症以及冠心病合并糖尿病的患者, 这些患者获益显著,明显大于风险 强化降脂应充分考虑效益(事件与经济)与不良作用的平衡 强化降脂的患者应加强肝功能与CK等的监测, 尤其对敏感的人群, 从而避免严重副反应发生,Thank You,