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1、袁 洪 中南大学湘雅三医院临床药理中心 湖南省高血压研究中心,群体药动学的临床应用,21世纪的医学,Elias A. Zerhouni, M.D. Director, NIH December 2005,3P医学模式，对解决长期困扰人类的癌症、糖尿病、神经和精神疾病等慢性、复杂性重大疾病的预防、诊断和治疗问题具有突破性意义,未来模式：医学从治疗转变为预防,提前干预,个人化,预测,NIH研究项目致力于转变现有的医学实践模式,医学发展史形成的两大途径:,现代医学（Contemporary medicine）: 还原论路径: 主要基于西方近代分析科学 技术和社会伦理价值建立的学科 然而, 专业肢解倾
2、向愈发严重, 重视局部而常忽略整体,传统医学（Traditional medicine）: 整体论路径: 基于千百年的实践经验和传统价值观, 注重机体的整体平衡和预防 然而, 缺乏对微观机理的深入分析和精确理解,整体论和还原论,导致药物疗效个体差异的影响因素,年龄,体重,性别,身高,遗传（基因型）,环境因素,妊娠,并发症,社会,心理,病程,药物相互作用,随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法,经典药动学研究存在的问题,健
3、康志愿者药动学参数无法正确反映病人药动学参数 患者、特殊人群药动学研究中，按照传统药动学方法采集样品，不符合伦理要求 生理、病理学特征与药动学参数的关系无法体现,健康志愿者药时曲线,人群药时曲线,大量病人的群体数据,PPK参数,NONMEM分析,Bayesian反馈法,患者个体1-2个浓度点,患者个体生物学资料,患者个体PK参数,个体给药方案,PPK的基本设想,群体药代动力学,研究步骤,明确研究群体与影响该群体血药浓度的药动学参数 纳入固定效应模型影响因素（影响药动学参数 ） 获得该群体的药动学参数均值或文献报道的参考值 数据收集（血药浓度-时间，人口学特征及生理、病理因素等），建立相应的数据
4、库 同时确定模型组和验证组 建立群体药动学模型 对模型的有效性检验 建立最终模型，临床应用,群体参数估算方法,1 单纯聚集法(naive pooled data approach，NPD) 2 二步法(two stage method，TS) 3 迭代二步法（Iterative two stage，ITS） 4 非参数法（Nonparametric methods，NPM） 5 吉布斯取样法 （Gibbs sampler, GS） 6 非线形混合效应模型法（Nonlinear mixed effects modeling, NOMEM） 7 人工神经网络法（Artificial neural
5、network, ANN）,群体药动学研究药动学变异性,确定性变异,随机性变异 （随机效应）,指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。,不同实验者、实验方法和患者自身随时间及模型设定等造成的误差。,个体间变异,个体自身变异,除确定性变异外，不同患者间的随机误差,变异性,随机性变异 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。,非线性混合效应模型 （nonlinear
6、mixed effect model）,确定性变异-固定效应模型估算 随机性变异-统计学模型确定 固定效应+随机效应-即为混合效应模型。 Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NOMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。,通过回归模型建立起这些因素与药动学参数的函数关系，建立的全量回归模型,，,+,+,+,数学模型的建立,个体间变异模型和残差模型分别用加法模型、乘法模型和指数模型进行拟合， 取函数目标值和变异值最小的模型为最终统计学模型,固定效应模型,非线形混合效应模型法（NOMEM）,稀疏血药浓度数据,人群常规检测数据,各种相关信息,各种可能引入误差,药动学 -统计学模型,群体
7、药动学参数,优点,首先推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度 实测血药浓度修正个体药动学参数继续修正达到需要的血药浓度 能表明动力学参数与病理生理特征之间的定量关系，这些关系可以解释在群体内存在的大量的个体差异性 与目前其他大多数药代动力学计算机程序不同，NOMEM可以直接估算药动学群体参数。,药理反应与血药浓度关系不佳时不宜使用 虽然减少了每例收集血样1-2次，但如果要分析每个亚群就需积累50-100例数据 模型较复杂，需要特殊的软件处理数据,NOMEM方法的局限性,群体药代动力学在临床的应用,优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的
8、临床评价,大量病人的群体数据,PPK参数,NONMEM分析,反馈法,患者个体1-2个浓度点,患者个体临床相关资料,预测患者个体PK参数,个体给药方案,优化个体化给药方案,反馈修正,实测值,治疗药物监测,治疗药物监测（TDM）主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系 用于治疗药物监测并估算其群体参数值如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等,治疗药物监测的原则,实现TDM的药物必须符合以下条件： 1、血药浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化 2、药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性 3、药理效应不能用临床间接指标评价的药物 4、有效血药浓度范围已知 5、血药浓度
9、监测方法的特异性、敏感性、精确性高、简便快速,在血药浓度与药理效应关系已经确立的前提下，下列情况通常需要进行TDM 1）药物有效血药浓度范围狭窄代表药物地高辛、奎尼丁等 2）药物剂量小、毒性大代表性药物有利多卡因、地高辛等 3）药物体内过程个体差异大，具有非线性药代动力学特性代表性药物有苯妥英钠、茶碱、水杨酸等,监测的药物种类,明确需要进行TDM的药物，按其作用类别分类： 1）有强心苷类 2）抗心律失常药 3）抗癫痫药 4）三环类抗抑郁药、抗狂躁药 5）抗哮喘药 6）氨基糖苷类及其他抗生素、抗肿瘤药 7）免疫抑制剂及抗风湿药等 需要指出的是，滥用TDM无疑将造成不必要的浪费，要根据监测的原则和
10、临床指征，确定有无必要进行常规化监测,特殊病人群体分析,特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者，这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重 由于NOMEM法仅需采血1-2次，很适用于开展这类群体的药代动力学研究,生物利用度研究,生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NOMEM法可突出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息 NOMEM法具有经典法不具有的一些特点： 比较单次及多次给药试验中的个体自身变异 比较速释及控释制剂间的变异 分析中的假设检验可直接根据血药浓度数据进行,药物相互作用研究,在两种或两种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种或几种
11、药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，NOMEM法可对药物相互作用进行定量性研究 Antal分析了阿普唑仑与丙米嗪的相互作用，在随机的时间点上每一病人取血样一次。显示：阿普唑仑的浓度增加将使丙米嗪的清除率下降，当阿普唑仑浓度为26.7ng/ml和44ng/ml时、丙米嗪的CL分别下降8.3%和20%。 Williams等观察合用奎尼丁对地高辛药代动力学参数的影响。结果表明，当合用奎尼丁时地高辛的清除率明显降低,新药的临床评价,新药临床试验目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性： 受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人 受试人数较少 受试对象一般也少有并发症，且很少合并用药 I期与III、IV期的药代动力学存在比较大的差别 采用NONMEM法的群体药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NOMEM法进行新药临床药代动力学评价,高血压个体化用药优化方案,1.根据指南确定一线降压药物,2.基因筛查排除疗效和不良反应方面不适个体,3.合并用药有无不良药物相互作用,5.根据多因素预测个体药物反应,4.根据激素水平、血流动力参数推荐药物,优化的药物降压治疗方案,群体药代动力学在临床的应用,优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价,谢谢,