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1、血脂治疗新进展,赵水平 中南大学湘雅二医院,Lancet 2012：5岁男孩死于AMI,2012AHA正式倡议： 初级预防Primordial prevention：儿童应进行血脂普查,NHLBI推荐儿童全面普查血脂,An expert panel is recommending that all children, regardless of family history, undergo universal screening for elevated cholesterol levels. 所有儿童，无论是否有疾病家族史，均应接受全面的胆固醇水平检测。911岁儿童应接受非高密度脂蛋白胆固
2、醇水平检测，无需空腹或在空腹状态下接受血脂水平检测；超重或有其他危险因素的儿童，应在10岁时接受空腹血糖水平检测。,Sidney Smith presents a status update from the NHLBI CV guidelines,儿童全面普查血脂： 支持与反对,支持,反对,强烈推荐儿童全面普查血脂，证据等级B级 证据来源于观察性研究、基因自然病史研究、高质量的诊断性研究,无随机对照的RCT研究表明，治疗儿童血脂升高，具有长期的心血管获益，也无长期应用的安全性数据,经典胆固醇理论的新证据,孟德尔随机研究,血脂 异常,动脉粥样 硬化疾病,ACC 2012报告,Lowering
3、LDL early in life has the potential to reduce coronary heart disease：A Mendelian RCT,孟德尔RCT临床研究方法,研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。 一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠脉重建,怀孕期间筛查,存在降低LDL的 等位基因（相当于出生就接受降低LDL-C治疗,其他等位基因,长期随访,是否具有与降低LDL相关的SNPs） 或单序列
4、变化,冠心病事件结局,早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险,研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1 mmol/L (38.7 mg/dl) 就减少了50 - 60的冠心病风险。,比较临床益处,38.7mg/dl(1mmol/L),116mg/dl(3mmol/L),55%RRR,55%RRR,LDL-C每降低1mmol/L，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，,临床血脂的现状,强调对高危人群的积极降胆固醇治疗。 LDL-C尽可能降至低些。 降脂药物应坚持长时间服用。,降脂能防治心脑血管病! 为什么？,因为动脉粥样硬化是
5、心脑血管病的主要病理基础。 降脂治疗能直接干预动脉粥样硬化，是目前最为有效的措施。,“胆固醇馅水饺”: 动脉粥样硬化斑块典型形状,由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”,主要由胆固醇构成的“脂质核”,泡沫细胞,侵入动脉内皮下的单核细胞,ASTEROID Study,Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.,病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1% （P0.001） 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79% （ P0.001 ） 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8% （ P0.001 ）,ASTROID研究中
6、所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,COSMOS Study,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,SATURN研究设计,1385例患者再随机化 LDL-C 3.0 mmol/L 和TG 5.65 mmol/L,LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TG=甘油三酯; CAD=冠心病（coronary he
7、art disease）; RSV=瑞舒伐他汀; ATV=阿托伐他汀 Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 11191129.,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,时间加权的脂质水平和hsCRP,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,中位数,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,SATURN Study,P=0.17,(n=520),(n=519),Ni
8、cholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,组间比较；*与基线比较,(n=520),(n=519),瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,SATURN研究点评,动脉粥样硬化疾病进展与LDL之间的相关性 以IVUS作为检测手段，以斑块负荷为替代终点的研究对于临床实践的价值,他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系,ILLUSTRATE3 阿托伐他汀+安慰剂,REVERSAL1 阿托伐他汀 80mg,REVERSAL1 普伐他汀 40mg,ASTE
9、ROID2 瑞舒伐他汀 40mg,1 Nissen SE et al. JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al. NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al. TBC,进展,逆转,仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究,SATURN4 阿托伐他汀 80mg,SATURN4 瑞舒伐他汀 40mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,治疗后LDL-C(md/L),100,80,150,60,现有证据表
10、明,人体内动脉粥样硬化斑块可消退 斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关 他汀通过大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展,既往由于检测手段限制，只在动粥晚期病变中检测到大的胆固醇结晶裂隙，（制备标本前胆固醇结晶占据胆固醇结晶裂隙，制备标本过程中由于胆固醇结晶溶解，只留下胆固醇结晶裂隙），因此，既往人们认为胆固醇结晶是动粥病变的晚期改变，对动粥进程影响不大,胆固醇结晶裂隙,高胆固醇喂养小鼠12周，对小鼠主动脉窦节段分别进行苏木/伊红染色和共聚荧光染色,苏木/伊红染色,共聚荧光反射镜,红色：巨噬细胞 蓝色：DNA染色 绿色：胆固醇结晶,使用共聚荧光技术，高胆固醇饮食2周后，小鼠主动脉窦节段即发现胆
11、固醇结晶，同时有大量巨噬细胞聚集；正常饮食小鼠未发现胆固醇结晶,Duewell P, et al. NATURE, 2010;464:1357-1362,正常饮食,高胆固醇饮食,12周 8周 4周 2周,Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164,LDL进入内膜,泡沫细胞形成,泡沫细胞内形成胆固醇结晶,泡沫细胞凋亡， 细胞外脂质沉积,富含脂质坏死核心的斑块,坏死核心形成,反复循环,不稳定斑块的基础,动脉滋养血管,液态胆固醇,系统触发,斑块破裂伴斑块内出血,较大脂质核心：结晶条刺破纤维帽导致斑块破裂，同时刺破动脉滋养血管导致斑块内出血,较小脂质
12、核心：结晶条刺入纤维帽导致斑块侵蚀,Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164,YELLOW研究：Reduction in YELlow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy Trial,Annapoorna S Kini, PR Moreno, J Kovacic, A Limaye, ZA Ali, J Sweeny, U Baber, R Mehran, G Dangas, SK Sharma,ACC.12 | Chicago | March 2012,强化他汀治疗能否减少斑块脂质成分？
13、,背 景,多项大型随机对照研究显示他汀在冠心病初级及二级预 防中发挥重要作用1 灰度IVUS检查显示他汀对于非闭塞病变可以逆转斑块进 展过程2 然而，他汀对于较严重狭窄病变（FFR0.8)是否能够改善斑块成分或冠脉血流，目前仍不清楚,4S, WOSCOPS, CARE, LIPID; REVERSAL, ASTEROID, PROSPECT, CAMELOT, STRADIVARIUS, SATURN,假设：高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变斑块内脂质核心 单中心、前瞻随机单盲研究 择期PCI的较严重狭窄病变患者（在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行FFR评估，如果FFR0.8 入选本研究） 标准
14、治疗组 vs 强化他汀治疗组（瑞舒伐他汀40mg/天） 非靶血管影像学评估：灰度 IVUS、近红外(NIRS) 主要终点：采用NIRS检测短期（6-8周）高剂量他汀治疗 后，冠脉脂质负荷指数变化 lipid core burden index (LCBI),研究方法,近红外光谱分析法(NIRS),Distal,Proximal,冠心病双支或三支病变 (n= 87),试验流程,*Optimal medical therapy for all patients,冠脉脂质负荷指数变化 lipid core burden index (LCBI),LCBI变化率,标准,强化,Lesion LCBI m
15、LCBI/10mm mLCBI/4mm,Baseline,Lesion LCBI: 259,Follow-up,Max10mm LCBI: 511,Max4mm LCBI: 802,Lesion LCBI: 177,Max10mm LCBI: 289,Max4mm LCBI: 474,Case Example,Plaque Area 5.6mm2,Plaque Area 5.5mm2,FFR: 0.78,FFR: 0.74,JUPITER： 在低危患者中再次证实降LDL-C价值,无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C 130 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L,瑞舒伐他汀20mg,主要终点
16、事件降低44%,LDL-C 降至55 mg/dL,JUPITER Very Low LDL-C Subgroup Data Adverse event rate per 100,000 person-years,Hsia J et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S499-S500; Abs 1422,JUPITER：中风减少,-48%,Everett BM, et al. Circulation 2010; 121:143-150.,JUPITER 中风亚组资料 Occurrence of Stroke,Everett BM, et al. Circul
17、ation 2010; 121:143-150.,如何选择他汀？,降脂疗效 安全性评价 费用,2012年2月28日FDA发布声明 要求他汀类药物更改安全性标签,该声明主要包括3部分,肝酶监测,2. 血糖和认知功能,3. 药物相互作用,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA对他汀药物说明书更新的主要内容,撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求,更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容,新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息,新增 有关他汀认知方面的信息,没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整,http:/www.fda.gov/Dru
18、gs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀总体肝脏安全性良好,剂量依赖性 引起严重肝酶升高发生率低，多数3xULN 一过性增高：多发生开始治疗或增加剂量的头3个月 绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高 与肝功能衰竭无明确关系,他汀引起肝酶增高特点,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C的降低幅度(%),氟伐他汀 (20, 40, 80 mg),瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg),洛伐他汀 (20, 40, 80 mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),辛伐他汀 (40, 80 mg)
19、,ALT 3ULN 的发生率(%),瑞舒伐他汀安全性良好,ALT 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度,ALT 持续升高：ALT 连续两次 3 倍正常上限 Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,FDA声明： 放宽他汀类药物对肝酶监测的要求,已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。 FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。
20、常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,FDA对他汀药物说明书更新的主要内容,撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求,更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容,新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息,新增 有关他汀认知方面的信息,没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息， 是基于以下多篇文献数据,1. Sattar N, et al. Lancet
21、 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-49
22、9. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.,本次更改FDA引用文献,2010年荟萃分析结果显示： 他汀9%增加新发糖尿病风险,Lancet. 2010;375(9716):735-42,平均随访4年中，新发糖尿病发生率,Lancet 2010; 376(9753): 16701681,5项强化
23、vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH),强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脉血运重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005),2010年最新荟萃分析显示： 强化降低LDL-C带来更多的临床获益,225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：,Lancet. 2010;375(9716):735-42;,预防 5.4例 死亡或心梗,发生 1例 新发糖尿病,如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用， 他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1,Lancet 2010; (Comments),他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险,理想的他汀能够达到强效安全的完美平衡,50,正确评价他汀安全性 积极使用他汀，防治冠心病,小 结,LDL-C升高是动脉粥样硬化的致病性危险因素。 他汀是干预LDL-C的最有效手段，是当前动脉粥样硬化防治的基石。 积极强效降低LDL-C，能消退AS斑块，减少心脑血管事件。,谢谢大家!,