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1、2 0 0 5 年1 月 中文摘要 1 6 仅，1 7 a 一二羟基甾体缩醛布地奈德是一个不含卤素( 氟) 的糖皮质激素， 具有较高的局部系统作用比，被广泛应用于哮喘的吸入治疗。布地奈德在2 2 位 具有R S 两种异构体，二者药理活性差别很大。本文针对布地奈德2 2 位立体选 择性的问题，采用不同的反应原料与正丁醛缩合制得布地奈德，通过H P L C 及毛 细管电泳分离异构体，研究其选择性。主要包括以下内容： 2 1 一乙酰氧基一1 6 a 羟基氢化泼尼松与正丁醛经过缩合得到2 l - 乙酰氧基布地 奈德，然后在碱性条件下水解掉2 1 位酯基制得布地奈德。当反应物2 1 - 乙酰氧基 一1
2、6 t x 羟基氢化泼尼松与正丁醛摩尔比为1 ：2 5 ，浓度为0 0 5 92 1 - 乙酰氧基- 1 6 一 羟基氢化泼尼松m L 溶剂时，反应收率8 5 ，两种异构体2 2 R ：2 2 s 。4 0 ：6 0 。 2 1 一乙酰氧基1 6 e t 羟基氢化泼尼松在碱性条件下水解掉2 1 位酯基得到1 6 t x 一 羟基氢化泼尼松，收率9 7 。 1 6 a - 羟基氢化泼尼松为原料，与正丁醛缩合得到布地奈德。以7 0 高氯酸作 催化剂，1 6 a 羟基氢化泼尼松与催化剂摩尔比为1 ：4 ，室温下反应3 h ，收率9 6 ， 两种异构体2 2 R ：2 2 S 一8 5 ：1 5 。
3、用微波催化1 6n 羟基氢化泼尼松与正丁醛的缩合反应，微波辐射6 0 s ，收 率9 1 ，两种异构体2 2 R ：2 2 S 7 5 ：2 5 。 改变缩合反应物为地奈德，与正丁醛经转缩醛反应得到布地奈德，收率9 5 ， 两种异构体2 2 R ：2 2 S 一7 0 ：3 0 。 此外，本文对R S 异构体的检测也进行了研究，结果表明，H P L C 可以分离 布地奈德2 2 R 2 2 S 两异构体，但未能分离2 1 一乙酰氧基布地奈德。采用毛细管电 泳方法，可以分离2 1 一乙酰氧基布地奈德的两异构体。 关键词：布地奈德立体选择性缩醛甾体 B u d e s o n i d e ，1 6
4、 c t ，1 7 岱一a c e t a lo f p r e g n a n ed e r i v a t i v e , W S Sag l u c o c o r t i e o i dw i t h o u t h a l o g e n B u d e s o n i d eh a dah i i g hr a t i oo ft o p i c a l - t o s y s t e m i ca c t i v i t ya n dw a su s e df o r t h et r e a t m e n to fa s t h m aw i d e l y T h e r
5、ew e r et w od i a s t e r e o i s o m e r so fB u d e s o n i d ed u e t ot h eC 2 2c h i r a lc e n t e r , b u tt h ep h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t yo ft h et w od i a s t e r e o i s o m e r s w a sq u i t ed i f f e r e n t 弧es t e r c o s e l e c t i v i t yo f C 2 2o f B u d e s o
6、 n i d eW a si n v e s t i g a t e di nt h i s p a p e r B u d e s o n i d ew a ss y n t l l e s i z e df r o md i f f e r e n t m a t e r i a l sa n d 谯er a t i oo ft h e d i a s t e r e o i s o m e r sw e r ed e t e r m i n e db yH P L Ca n dC E T h em a i n w o r kW a Sd e s c r i b e da s f o l
7、l o w i n g ： B u d e s o n i d ew a so b t a i n e df r o mt h eh y d r o l y s i so f21 一O A cb u d e s o n i d e ，w h i c hW a s o b t a i n e d b y t h ea c e t a l i z a t o no f2 1 - O A c - 1 6 c ( 一h y d m x y p r e d n i s o l o n e w i t h n - b u t y r a l d e h y d e W h e nt h em o l a
8、rr a t i ob e t w e e n2 1 一O A c 一1 6 a - h y d r o x y p r e d n i s o l o n e a n d n - b u t y r a l d e h y d e w a s l ：2 5a n dt h e c o n c e n t r a t i o no f 2 1 O A c - 1 6 c t h y d r o x y p r e d n i s o l o n ew a s0 0 5 9 m L ( s o l v e n t ) a8 5 y i e l do fap r o d u c t c o n t
9、 a i n i n g2 2 Rt o2 2 S a s4 0 ：6 0w a so b t a i n e d 1 6 c t - h y d r o x y p r e d n i s o l o n ew a so b t a i n e di na9 7 y i e l db y t h eh y d r o l y s i so f 2 1 O A c 一1 6 c t - h y d r o x y p r e d u i s o l o n ei nb a s e A c e t a l i z a t o no f1 6 c t - h y d r o x y p r e d
10、 n i s o l o n ew i t hn - b u t y r a t d e h y d eW a sc a t a l y z e db y p e r c h l o r i ca c i dw i t ht h em o l a rr a t i ob e t w e e n1 6 c t - h y d r o x y p r e d n i s o l o n ea n dp e r c h l o r i c a c i da s1 ：4 A tr o o mt e m p e r a t u r ef o r3 h a9 6 y i e l do fap r o d
11、u c tc o n t a i n i n g2 2 Rt o 2 2 Sa s8 5 ：15w a so b t a i n e d A c e t a l i z a t o no f1 6 a - h y d r o x y p r e d n i s o l o n ew i t hn - b u t y r a l d e h y d ew a sp r o m o t e db y m i c r o w a v ei r r a d i a t i o nf o r6 0 sa n db u d e s o n i d eW a so b t a i n e di na9 1
12、y i e l dw i 氇2 2 R t 0 2 2 Sa s 7 5 ：2 5 B u d e s o n i d eW a so b t a i n e db yt h et r a n s k e t a l i z a t i o nr e a c t i o no fd e s o n i d ew i t ha 9 5 y i e l do f ap r o d u c tc o n t a i n i n g2 2 R t o2 2 Sa s7 0 ：3 0 1 ks e p a r a t i o no f2 2 R 2 2 S - b u d e s o n i d ew
13、a ss t u d i e di n t h i sp a p e r C o m p a r e dt o t h e2 2 R 藏2 Sd i a s t e r e o i s o m e r so fb u d e s o n i d ew h i c hc a l lb es e p a r a t e db yH P L C ，t h e d i a s t e r e o i s o m e r so f 2 1 一O A cb u d e s o n i d es h o u l db ed e t e r m i n e db yC E K E Y W O R D S -
14、B u d e s o n i d e ，s t e r e o s e l e c t J v i t y , a c e t a l ，s t e r o i d 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫至盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：舷签字日期： 一 年肛月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘堂有关保留、使
15、用学位论文的规定。 特授权鑫生盘翌可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：茹灏 签字日期：椰啦年- 之月日 名：伽纠 蝴切叩月J 儿 第一章 文献综述 1 1 手性药物的研究进展 第一章文献综述 手性药物通常指对映纯化合物与其对映体组成的外消旋体之间作为药物的 选择( 包括对映异构体和非对映异构体) ，手性药物的研究不仅涉及制备和分析对 映纯异构体的方法，而且包括研究时映体之间在药动、药效、毒理以及临床效
16、果 上的差异或者相互作用i ”。 构成生命的有机分子或生物大分子绝大多数均有一定的空间构型，如组成蛋 白质和酶的氨基酸为L 一构型，糖为D 一构型，D N A 的螺旋结构均为右旋。而在机 体的代谢和调控过程中所涉及的物质( 如酶和细胞表面的受体) 也都具有极强的 手性识别能力。因此，外消旋药物的两个对映体在体内往往以不同的途径被吸收， 从而表现出不同的生理活性和药理作用。例如“沙利度胺”( T h a l i d o m i d e ，俗名 反应停) ，曾是一种强有力的镇静剂和止吐剂，尤其适合于早期妊娠反应中使用， 不幸的是有些曾服用“沙利度胺”的孕妇产下了严重畸形的婴儿。后来发现“沙 利度胺
17、”又是一种极强的致畸剂，更进步的研究表明，其致畸作用是由s 异 构体引起，而R _ 异构体即使大剂量使用也不会引起动物致畸。 目前，常用的化学药物约为1 8 5 0 种，其中5 2 3 种是天然或半合成药物，除 6 种非手性药物和8 种外消旋体外，都是单一对映体；另外1 3 2 7 种为全合成药 物，其中7 9 9 种为非手性药物，5 2 8 种为手性药物( 约占4 0 ) ，但作为单一对 映体药物批准上市的较少，约为6 1 种，大多数( 4 6 7 种) 仍是以外消旋体形式 投放市场。近年来，药物学家普遍对手性化合物的光学异构体有了新的认识，许 多常用的消旋体药物经过重新试验，发现只有一个光
18、学异构体具有疗效，而无效 的光学异构体不仅增加机体的代谢负担，甚至产生不良副作用。 因此，药政部门对手性药物的研究、开发、专利申请和注册都做出了相应的 规定。美国食品与药物管理局( F D A ) 早在1 9 9 2 年就明确规定：对含有手性因 素的药物倾向于开发单一的对映体产品；对于外消旋的药物，则要求提供立体异 构体的详细生物活性和毒理学研究的数据。近年来，我国食品药品监督管理局 ( s F D A ) 也对手性药物的研究和开发做出了相应的规定。 可见，研究与开发手性药物单一对映体或设法提高高活性对映体的含量，深 第一章文献综述 入了解对映体的生物活性，同时建立其活性及毒副作用的评估体系等
19、，这些对手 性药物各对映体进行的进一步的探索和研究，都是非常必要且势在必行的 2 , 3 A 1 。 1 1 1 手性药物的立体选择性1 5 】 1 1 1 1 药效学中的立体选择性 由于生物体内手性环境的存在，药物各异构体分子的手性中心与受体等生物 大分子的结合部位和方式可能不同，于是便可能引起两对映体在药效动力学上的 差异。这种药效学中的立体选择性主要分为四种类型： 一、两对映体具有完全相等的药理活性。但这种可能性是较小的。另有些药 物在某种药理作用上具有相等的药理活性，而在另一种药理作用上具有高度的立 体选择性。如抗心律失常药物普罗帕酮，其两对映体对钠通道阻滞作用无立体选 择性，而其与D
20、 受体的亲和力( s ) 对映体则远高于( R ) 一对映体。 二、两对映体具有相同的药理特性，但活性强度不同。例如，非麻醉性镇痛 药酮咯酸s 一( 一) 一异构体的抗炎及镇痛作用比R 一( + ) 异构体分别强6 0 和2 3 0 倍；抗 菌药氟嗪酸s ( ) 异构体的抗菌作用比R ( + ) 异构体强8 - 1 3 5 倍。 三、药理活性主要由某一对映体产生。例如，非洛地平和尼群地平的药理活 性主要E h ( S ) 对映体产生。旺芳基丙酸甾体抗炎药，其体外抑环氧化酶的活性主 要是( S ) 异构体，在体内( R ) 一型通过生物转化成( s ) 一型而起作用。 四、两对映体具有质的不同的
21、药物活性。有的药理作用完全相反，如扎考必 利是通过拮抗5 - H T 3 受体而起作用的一类新型抗精神病药，( R ) 型为5 一H T 3 受体 拮抗剂，而( S ) 一型则为受体激动剂。因此，一个对映体能抵消另一对映体的部分 药效。也有些药物的药理作用不尽相同，如R 一( + ) 四咪唑临床用作抗抑郁药，s 一( 一) 四昧唑临床用作抗蠕虫药。有些药物对映体虽然药理作用不同，但合并用药更有 利。如茚达立酮的R ( ) 异构体有利尿作用，但同时增加血中尿酸水平；S ( + ) 异构体无利尿作用，却可促尿酸排泄，将两对映体按比例S ：R 为1 ：8 给药，可收 到最佳治疗效果。 1 1 1 2
22、 药代动力学立体选择性 药物被服用后，在体内发生一连串的作用过程：吸收，与作为载体分子的血 浆蛋白相互作用，组织分布，与活性位点作用，代谢和排泄。而药物的手性对这 其中的每一步都可能有影响。 一、吸收。对于大多数药物而言，胃肠道的吸收是一个被动过程，主要取决 于药物的浓度和脂水分配系数。而两对映体在这方面是无差别的，所以被动吸收 不受手性的影响。只有小部分药物是靠主动吸收或载体介导吸收，从而表现出立 2 第一章文献综述 体选择性。如L 一多巴通过受体一中介过程，吸收比D 一多巴快，D - 多巴主要通过被 动扩散吸收。 二、分布。分布中的立体选择性可表现在与血浆或及组织蛋白结合能力的 差异上，直
23、接关系到该药的药理作用和临床效果。这种差异可能是由于蛋白大分 子的二级结构通常含有不对称位槽或螺旋形结构，这样的结构形态为对映体的选 择性结合提供了特殊的空间。如普萘洛尔的两对映体以不同的结合方式和亲和力 与C t 酸糖蛋白的一个高亲和力且可饱和的部位结合，另外，( s ) - 普萘洛尔还与一 个低亲和力且不饱和的部位结合，口服普萘洛尔后血浆中游离( s ) 一对映体的比率 较游离( R ) 一对映体低。 三、手性药物与受体作用。受体按其药理作用或生化功能可分为：与G 蛋 白相连结的受体；离子通道受体；药物代谢过程所需要的酶。不同的对映体对同 一受体可具有不同的活性，如R ( + ) 阿托品能
24、激发突触前蕈毒碱受体的活性，而 S f 1 阿托品则激发突触后蕈毒碱受体的活性。 四、代谢。代谢是指药物经过生物转化后，生成适合于生物廓清的代谢终产 物的过程。生物活性的产生可能在药物代谢之前，也可能是药物被转化后形成的 代谢产物产生的。药物的手性直接影响到代谢过程的每一个环节，表现为药理活 性、毒性和生物廓清率等的不同。 五、排泄。肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转远和肾代 谢过程中，例如妥卡尼对映体肾清除率不同，( S ) 一对映体为1 7 0m L k g1 m i n ， 而( R ) 一对映体为2 6 2m L k g “m i n 。 1 1 2 开发手性药物的途径
25、手性药物的来源主要有如下三种途径I j J 。 1 1 , 2 1 天然产物中提取手性药物 由于生物本身特定生物化学反应可产生单一对映体，因此某些手性药物可以 直接从天然产物提取得到，如氨基酸、糖、萜类化合物等。 I 1 2 2 外消旋体的拆分合成手性药物 传统的外消旋体拆分包括有分布结晶法( 对映体的拆分) 和非对映异构体的 选择结晶法。分布结晶是在外消旋体的过饱和溶液中，添加晶种，诱导其中一个 对映体从溶液中结晶出来。非对映异构体选择结晶法是外消旋体首先与手性试剂 形成非对映异构体，再在溶剂中进行选择性结晶，这个方法在制药工业中有着广 泛的应用，尤其是对于共存于相同晶胞中两个对映体的拆分更
26、为适用。 第一章文献综述 1 1 2 3 不对称合成手性药物 通过不对称反应立体定向合成单一对映体是获得手性药物最直接的方法，主 要有手性源法、手性助剂法、手性试剂法和不对称催化合成方法。前三类方法都 要使用化学计量的手性物质，虽然在某些情况下他们可以回收重新使用，但试剂 价格昂贵，不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。近年来发展的不对称催 化技术，其中的手性实体仅为催化量。手性实体可以是简单的化学催化剂( 手性 酸或碱类化合物，也可以是金属络合物) 或生物催化剂。选择一种好的手性催化 剂，可使手性增值1 0 万倍。1 9 9 0 年，诺贝尔化学奖获得者哈佛大学C o r e y 教授 称不
27、对称催化中的手性催化剂为“化学酶”( c h e m z y m e ) 。这是化学家从合成 的角度将生物酶法化学化，即化学型的手性催化剂代替了生物酶的功能。2 0 0 1 年，诺贝尔化学奖授予在不对称催化技术领域作出杰出贡献的N a y o r i 等三位化 学家。目前这个领域的研究工作最吸引人，也最激励人心。 1 1 3 手性药物布地奈德简介 1 6 c t ，1 7 一二羟基甾体缩醛布地奈德( ( 2 2 R ，S ) 一1 6 c c ，1 7 a 一亚丁基双氧一 1 1 1 3 ，2 1 一二羟基一1 ，4 一孕二烯一3 ，2 0 一二酮) 是二十世纪七、八十年代出现 的一个不含卤素
28、( 氟) 的糖皮质激素，与许多已知甾体激素类药物如倍氯米松双 丙酸酯( b e c l o m e t h a s o n e d i p r o p i o n a t e ) 、氟尼缩松( f l u n i s o l i d e ) 、睦安奈德 ( t r i a m c i n o l o n ea c e t o n i d e ) 等对比，具有较高的局部系统作用比，更适于用在局 部和吸入治疗中。布地奈德一旦进入体内，当即在广泛的首过代谢中被降解为低 活性的产物。正是由于这个特点，它早被瑞典的A s t r a 公司开发为气雾剂，广泛 应用于哮喘的吸入治疗中。此外，布地奈德鼻腔给药
29、还可使患季节性或常年过敏 性、以及血管舒缩性鼻炎的病人缓解症状。 迄今A s t r a 公司的产品是布地奈德的2 2 R 2 2 S 立体异构体的( 约5 0 ：5 0 ) 混合 物。文献【6 】应用布地奈德对人体皮肤血管收缩进行试验，结果表明2 2 R 立体异构 体的作用强度约为2 2 S 一立体异构体的2 3 倍，这个结果可以代表他们局部或吸 入给药的作用效果比。另有报道【”，在人或鼠的肝组织匀浆中的代谢速度，2 2 R 立体异构体又比2 2 S 立体异构体约快一倍，表明2 2 R 立体异构体的系统作用较 2 2 S 一立体异构体为弱，因而特别是长期使用时R 异构体的副作用会较小。 可见
30、，手性药物布地奈德2 2 R 2 2 S 非对映异构体的药效和药理作用存在着显 著的差异。因此，设法调控缩醛反应，找到该反应立体选择性的规律就是一个非 常值得研究的课题。 第一章文献综述 1 21 6 c x ，1 7 0 r 一二羟基甾体缩醛布地奈德的研究背景 1 2 1 糖皮质激素类药物的研究进展8 】 糖皮质激素在19 4 8 年被H e n c h 用于急性风湿病的治疗并收到神奇疗效后， 其治疗的范围迅速扩展到许多种疾病，震动了当时的医学界。1 9 5 0 年H e n c h 也 因此获得了当年的诺贝尔生物医学奖。至今，糖皮质激素已有5 0 多年的应用历 史。 糖皮质激素( G l
31、u c o c o r t i c o i d s ，G C S ) 属甾体类化合物，是由肾上腺皮质分 泌的，包括氢化可的松和可的松等，其基本结构见图l l 。它在化学结构上的特 征是在甾核C 环的C 1 1 上有氧( 如可的松) 或羟基( 如氢化可的松) ，在D 环 的C 1 7 上有羟基，这类激素对糖代谢的作用较强，而对水、盐代谢的作用较弱， 所以称糖皮质激素，同时这类激素又具有显著的抗炎作用，故又叫做甾体类抗炎 药。 0 2 l 图1 1 肾上皮质激素的基本结构 F i g 1 - 1S t r u c t u r eo fG C S O 糖皮质激素是通过弥散方式即被动转运进入靶细胞的，
32、然后与细胞内脑浆类 固醇受体迅速结合而发挥作用。它的作用广泛而复杂，且随剂量的不同而异。一 般生理情况下所分泌的糖皮质激素( 生理剂量) 主要影响正常物质的代谢过程， 当糖皮质激素超过生理剂量即为药理剂量时，除可影响物质的代谢外，还具有抗 炎、免疫抑制、抗病毒和抗休克等药理作用。 1 2 2 用于哮喘治疗的糖皮质激素药物研究进展 第一章文献综述 哮喘是多种细胞和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾患。由慢性炎症引起， 并引起与之相关的气道高反应性增加，导致喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽的反复 发作，常常出现广泛多变的气流阻塞 9 1 。这个哮喘的定义是世界卫生组织( W H O ) 和美国心肺血液病研究
33、所发表的“全球哮喘防治的创议”( g l o b a ls t r a t e g yf o r a s t h m am a n a g e m e n ta n dp r e v e n t i o n ，G I N A ) 中提出的，它改变了过去对哮喘的认 识。同时，对哮喘的治疗也从只注意解除支气管平滑肌的痉挛，转变为针对气道 炎症的长期抗炎治疗。 糖皮质激素是最有效的哮喘抗炎治疗药物，但长期全身使用产生的副作用限 制了其应用。吸入糖皮质激素( i n h a l e dc o r t i c o s t e r o i d s ，I C S ) 作为一种局部激素 仅在支气管局部发挥抗炎
34、作用，吸收进血循环极少，全身的副作用小，因此是目 前治疗哮喘最重要的药物。目前用于临床的I C S 主要有：氟尼缩松( F l u n i s o l i d e ， F L U ) 、曲安奈德( T r i a m c i n o l o n e A c e t o n i d e 。T A A ) 、二丙酸倍氯米松( B D P ) 、 布地奈德( B L D ) 、丙酸氟替卡松( F P ) 、糠酸莫米松( M o m e t a s o n ef u r o a t e ，M F ) 。 我国国内使用的仅有B D P 、B U D 和F P 。M F 和F P 的抗炎活性最强，其抗炎作
35、 用大约是B U D 和B D P 的2 倍，而T A A 的抗炎作用最弱，仅相当于B U D 和B D P 的1 5 ，其次是F L U ，相当于B U D 和B D P 的1 2 。M F 是最晚问世的I C S ， 尚未在国内上市。 I C S 与全身用G C S 的最大区别在于其安全性。但长期大剂量( B D P 8 0 0u g d 或相当剂量的I C S ) 使用也会产生全身性副作用。I C S 造成全身性副作用的 量效关系较为复杂，目前的认识仍不完全。其中最令人关注的是I C S 对下丘脑 垂体肾上腺轴( H P A ) 的抑制作用。近年有报道，长期使用超大剂量I C S ( 剂
36、 量，1 0 0pgF P d ) 可造成肾上腺皮质功能不足及低血糖反应。大剂量I C S 与全 身激素引起的全身性副作用并不完全相同。长期使用全身激素虽然造成内源性激 素水平下降，但由于外源性激素的补充，体内总体激素水平高于正常，故可出现 柯兴综合征的表现。相反，长期大剂量1 C S 造成的H P A 轴功能抑制，使体内皮 质激素水平低下，而外源性的I C S 又不能补充这种不足，造成体内皮质激素总水 平低于正常，可以出现肾上腺危象表现。而其他全身性副作用，如骨质琉松、生 长抑制、皮肤变薄、白内障和眼压增高等也偶有报道，但其发生率较低，不是影 响I C S 应用的主要因素。 另外，I C S
37、 还可能出现有声音嘶哑、咽喉部不适和口腔霉菌感染等局部副作 用，但这些对治疗影响较小，并且停用1 C S 后会自行消失| l 。 6 第一章文献综述 1 3 布地奈德的研究进展 1 3 1 布地奈德的产生 过去的十年期间，我们对抑制炎症的分子机制已经有了更加深入的认识。糖 皮质激素( g l u c o e o r t i c o i d ，G C ) 通过其广泛存在于细胞中的糖皮质激素受体 ( g l u c o c o r t i c o i d sr e c e p t o r , G C R ) 进行作用。糖皮质激素( G C ) 与糖皮质激素受 体( G C R ) 结合后，这种G
38、C G C R 使转录因子与R N A 聚合酶I I 不易接近与结合， 从而降低促炎症基因与促炎症蛋白的合成l ，起到抗炎作用。由于G C R 遍布全 身，使用吸入剂I C S 进行治疗的目的就是在保持其对全身系统相对低的作用的同 时，使其在气道局部具有较高治疗活性。 二十世纪七十年代，第一代吸入糖皮质激素( I C S ) 倍氯米松首次被成功使 用，引起了I C S 的广泛研究与开发，但倍氯米松并未被进一步开发为吸入剂上市。 随着对糖皮质激素的深入研究，人们开始寻找一种具有高局部系统作用比的药 物，布地奈德应运而生1 1 2 。 1 3 2 布地奈德的结构特性 由图1 2 可见，I C S
39、化学结构的特点是在类固醇骨架的C 1 6 c t 、C 1 7 0 t ( B u D 、 1 A A 、F N S ) 或C 1 7 0 t ( B D P 、F P 、M F ) 引入亲脂性基团。这使I C S 有较大的脂 溶性，从而影响其药理学特性。一是增加了药物对G C R 的亲和力，从而增强了 活性G C S G C R 复合物的稳定性，使该复合物的半衰期( h a l f - l i f e ，t l 2 ) 延长，增 加I C S 的局部抗炎作用。二是增加了气道一肺组织对药物的摄取与保留。因为药 物的脂溶性增加不利于I C S 结晶在人支气管液体中的溶解，吸入后药物在气管黏 膜上
40、形成一个微仓库( m i c r o d e p o t ) ，增加药物被肺组织的摄取，同时也减慢药物 从肺脂质间隙中释放，增加药物在气道一肺组织的保留，从而延长I C S 的局部抗 炎作用时间。三是增加了药物的肝脏首过消除，目前常用的I C S 在肺组织中不被 代谢灭活，但I C S 可经支气管与肺血管再吸收进入左心室，心输出量的1 4 首先 进入肝使I C S 被氧化代谢灭活，而支气管朋市吸收的大部分( 约占3 4 ) I C S 在最 终被肝代谢前广泛分布到全身组织。所以增加药物的肝脏首过消除，有利于减少 全身不良反应。总之，I C S 的脂溶性增加对药物的局部抗炎作用与选择性均产生 好
41、的影响一J 。 具体到布地奈德，从分子结构上可以看到，在它的C 1 6 仪、c 1 7 旺位置上连有 亲脂性的缩醛基团，从而增强了其对G C R 的亲和力，延长了其气道保留时间， 7 第一章文献综述 I C S O X XY 丙酸氟替卡松 ( f l u t i c a s o n ep r o p i o n a t e ，F P ) F F 二丙酸倍氯米松 ( b e c l o m e t h a s o n ed i p r o p i o n a t e ，B D P ) H 糠酸莫米松 ( m o m e t a s o n ef u r o a t e ，M F ) H C 1
42、曲安奈德 ( t r i a m c i n o l o n ea c e t o n i d e ，T A A ) HF 氟尼缩松 ( f l u n i s o l i d e ，F N S ) 布地奈德 ( b u d e s o n i d e ，B U D ) F H HH 图1 - 2常用I C S 的种类与化学结构 F i g 1 - 2V a r i e t i e sa n ds t r u c t u r e so f l C S 8 2 H 5 C H 2 0 H I C = O M e M e M e M e H C 3 H 7 第一章文献综述 并提高了它的系统代谢能力
43、。从图1 2 中可以看到，布地奈德不同于其他的I C S 它的分子结构中没有卤素原子，这也有利于它具有较高的局部系统作用比1 1 3 I 。 1 3 3 布地奈德的药物动力学 布地奈德的药物动力学，已经得到了广泛的研究和较深入的理解。 首先，布地奈德具有与其他G C S 相同的抗炎机理。慢性气道炎症的发展与 维持是由很多炎症细胞与细胞因子参与的复杂网络系统来调控的。G C S 抑制慢 性气道炎症主要是改变了炎症细胞和结构细胞( 如肺与气道上皮细胞、支气管循 环的内皮细胞) 的基因转录。G C S 依靠其脂溶性被动弥散通过细胞膜进入炎症 细胞和结构细胞后，与胞浆中的G C S 受体( G C R
44、 ) 结合，改变了G C R 的构象， 促使原来结合在G C R 上分子质量为9 0 k D a 的热休克蛋白( h s p 9 0 ) 从G C R 上解 离，受体随之磷酸化，暴露了G C R 中配体结合区的核定位信号，使G C R 从胞浆 转位到核内，从而调节了靶基因转录即增加或降低了基因的转录( 这个过程分别 被称为转活化与转阻遏) H 。 其次，除上述与其他G C S 相同的抗炎机理之外，布地奈德还具有一些特有 的性质。 第一，与其他I C S 相比，布地奈德的细胞内酯化非常明显，在气道内的保留 时间更长、程度更大。具体过程为，过量的布地奈德与长链脂肪酸形成酯，在细 胞中蓄积，形成高亲
45、脂性、无活性的布地奈德。然后，再在细胞内脂肪酶的作用 下水解，向细胞中重新释放亲脂性布地奈德。这整个过程分别被称为酯化和去酯 化，是一个浓度依赖的可逆过程，已经在人类肺组织内特别是气道中被证实。由 于这种特性依赖于I C S 的结构，因此布地奈德可能是唯一具有这种特性的I C S 。 与丙酸氟替卡松相比，酯化作用延长了布地奈德的局部保留时间并很大程度上提 高了它的抗炎作用。此外，布地奈德在气道内这种缓慢的连续的释放，使其在I 临 床上可以采取每曰一次给药，同时保持良好的疗效【l “。 此外，要确定I C S 的系统活性，全身清除率也是一个非常重要的指标，它表 示为全身半衰期，由全身清除量和分配
46、量决定。相对于丙酸氟替卡松( F P ) 和糠 酸莫米松( M F ) ，布地奈德( B u D ) 具有较短的全身半衰期。这样，就可以避免 布地奈德的全身积聚，使其有利于长期治疗【J ”。 总之，布地奈德具有气道保留时间长，全身半衰期短，以及高脂溶性和低系 统作用等特性，这些都使其具有相对高的气道选择性和抗炎作用，从而成为目前 临床用于哮喘治疗的一线药物。 9 第一章文献综述 1 4 布地奈德的合成研究 1 4 12 2 R 2 2 S 布地奈德的合成研究进展 1 9 5 8 年，R E B e y l e r 等介绍了对肾上腺皮质激素类药物C 1 7 、c 2 0 、c 2 l 位的_ 羟
47、基丙酮链的保护方法。在强酸催化下，用1 7 a ，2 1 一二羟基一2 0 一甾酮 ( 1 7 ，2 1 一d i h y d r o x y 一2 0 - k e t o p r e g n a n e ) 与甲醛进行缩合反应，可得到：亚甲基双 氧衍生物( b i s m e t h y l e n e d i o x y , B M D ) 。类似结构的化台物如可的松、氢化可的松、 泼尼松、泼尼松龙( 图1 3 ) 等都可进行这个反应并得到相应的B M D 衍生物。 这些衍生物可以在不破坏保护基下进行烷基化、酰基化、溴化以及氧化、还原等 反应，形成的二亚甲基双氧结构在强酸的作用下又可以被水
48、解掉，而返回到原米 的化学结构。 簿誉 可的松( c 【州s 咖e )氢化可的松( H y d r o e o r t i s o n e ) 誉誉 拔尼松f l 砷e d n i s o n e ) 泼尼松弛( 氢化泼尼挫，l 。r e d n l s o l o n e l 图1 3 可的松及其类似物的结构 F i g 1 - 3S t r u c t u r eo f c o r t i s o n ea n da n a l o g s 1 9 6 1 年，S e y m o u r B e m s t e i n 等o ”1 发现了一种新的甾体结构化合物，如图1 4 所示。同时发现这
49、种1 6 ，1 7 c c 二取代的亚甲基舣氧结构的帑族化合物具有较高 的抗炎活性，并能够广泛应用于风湿性关节炎、烧伤、过敏、牛皮癣等疾病的治 的抗炎活性，并能够J 一泛应用于风湿性关节炎、烧伤、过敏、牛皮癣等疾病的治 疗叶1 。 1 0 第一章 文献综述 Aa n dBa r eh y d r o g e no rl o w e ra l k y lr a d i c a l s C a C bi sad i v a l e n tr a d i c a lo f t h eg r o u pc o n s i s t i n go f C H r C H 厂；一C H = C H Yi sam o n o v a l e n tr a d i c a lo f t h eg r o u p c o n s i s t i n go f C H 3 ；一C H 2 0 H 图1 - 41 6