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1、有机金属试剂与不对称化合物（手性化合物）的反应 手性是自然界的一个重要现象，手性化合物在医药、农药、化学及生物功能等众多方面具有很重要的作用.长期以来，得到高对映纯的化合物被认为是自然界所独有的功能，而由手性化合物为原料用化学方法合成光学活性化合物始终是化学家难以解决的课题.近二十年来，不对称合成反应的研究越来越受人们的重视，一系列突飞猛进的发展使它已成为有机化学的前沿领域之一目前不对称合成的方法有:用化学计量的手性试剂;用手性溶剂;用手性催化剂或用圆偏振光照射反应体系等，其中，用催化量的手性源来产生大量手性目标产物的不对称催化反应是最有效，最具有经济实用性的方法.近年来，有机金属试剂对碳基化
2、合物进行不对称催化烷基化这一研究领域很受重视，因为生成的光学活性醇在基础合成中有很重要的意义和广泛的应用前景.(见式1).1940年Betti和Lueehi首次实现了醛的对映选择烷基化反应l.但早期研究仅限于应用有机镁和有机铿试剂的手性调制物，在大多数情况下要获得高的对映选择性，需要化学计量甚至过量的手性助剂，这种方法最大的困难是大量手性助剂的来源问题.1983年，Oguni实现了在催化量的钻或把的樟脑配合物存在下，使乙基由二乙基锌向芳香醛的不对称转移z1.继这一发现之后，ogimi和Noyori等进行了大量的研究工作，使这一领域的研究有了很大进展.1986年Noyori首次报导了以(一卜3一
3、exo一二甲氨基异冰片醇(一)-DAIB为催化剂的高对映选择性的烷基化反应，得到99%e.e的光学产率川.近几年来，化学工作者们又对该反应进行了许多的尝试和进一步研究，在反应的实用性和多样性上取得了一定的进展2.对映选择催化烷墓化反应在不对称催化反应中，手性助剂对有机金属化合物有很大的影响，在某此情况下加入手性助剂能增强反应活性，同时能控制立体化学结果.图1说明了在催化量的质子手性助剂Hx护存在下二烷基金属化合物向潜手性拨基底物的对映选择加成.事实上，金属化合物不象分子式表示的那样简单的单体，它通常以集合体形式或以与其它分子缔合形式存在吸丫1 .图1质子助剂Hx半催化的对映选择烷基化反应F地.
4、IEnantioselectivealkyintinnca切lyzedbyProtieau范liaryHXM=metallles详X.=ehiralheteroatomligand.为了获得高产率和优秀的手性倾向，必须满足两个动力学条件:第一，用手性调制的有机金属化合物l进行烷基化反应的速率应大大超过非手性试剂RZM的反应速率.第二，配体x笋必须很容易从初始生成的金属醇盐2中脱落以便造成催化循环.统有机锉或有机镁化合物还不能确保上述动力学的需求，经过探索和研究证明在各种有机金属化合物中，双有机锌是催化不对称烷基化反应的一个理想的烷基给予体.继1983年Oguni首次应用二烷基锌之后，化学工作者
5、们不断地用二烷基锌进行苯甲醛的不对称催化烷基化反应，发现了一些立体拥挤的氮上双取代的手性氨基醇是一类比较有效的催化剂.2.1樟脑衍生物这是一类迄今为止研究得最成熟催化效率最高的催化剂.它们是由天然樟脑衍生而来，其中最优秀的是1986年Noyori报导的(一卜DAIB，它是立体拥挤的手性压二烷氨基醇(表1)，在2mof%(一)一DAIB存在下，苯甲醛和二乙基锌反应得到99%e.e相应的圣醇.用它的对映体(十)一DAIB，可得到95%e.e的旦一醇圈.许多烷基化试剂和醛都可以用DAIB作为催化剂进行对映选择性反应，Noyori利用在DAIB催化下的反应进行了反应机理及不对称诱导效应的研究，并发现了
6、手性放大现象.DAIB具有高的反应活性和卓越的立体选择性，是一种理想的手性助剂.一些较重要的樟脑衍生物手性试剂列于表1 这类催化剂也有较高的反应活性及选择性，它们是由天然麻黄碱衍生而来.最具代表性是soai1987年报导的N，N一二丁基降麻黄碱(DBNE)，它是合成高光学纯度脂肪醇的高效化剂l0.soai在此基础上又将麻黄碱衍生物键合在高聚物上或固体无机物上1幻，形成多催化剂，这种催化剂与均相催化剂相比易分离，且因为不丧失任何对映选择性而可用于再环.1990年soai用麻黄碱衍生物作为催化剂实现了吠喃锌和醛的反应，得到73%e一的吠甲醇衍生物，这一有机合成中非常重要的中间产物3.一些重要的麻黄
7、碱衍生物手性助剂列于表2这类手性助剂较多，不同实验室分别对不同的杂环化合物进行了研究，虽对大部分杂环合物未形成统一的认识，但还是发现了一些高反应活性和立体选择性的手性助剂.例如lm提出的具有C:对称的2，21一毗咤化合物，在催化量的二毗陡化合物存在下可得到96%e的光学活性仲醇司，并对催化剂结构与立体选择性的关系进行了研究，同时发现了手性大现象.soai在1990年发现了不对称自催化反应，催化剂和产物都是手性毗吮醇D.一些较成功的含氮杂环化合物列于表3. 其它活泼的催化剂还包括一些生物碱、季按盐、钦酸盐，二茂铁衍生物，芳香铬配合物，硼代。恶哇烷等，它们也具有较高的对映选择性，详见表4.在对诸多
8、反应的研究过程中发现了反应活性和对映选择性之间的关系:反应发生得越快对映选择性越高. 手性钛衍生物催化的格氏试剂和锂试剂的不对称加成反应格氏试剂和锂试剂与醛酮的不对称加成反应是制备手性醇的重要手段之一。早期这方面主要是采用含N、O等可以和Mg2+、Li+络合的手性络合剂,在与格氏试剂、锂试剂络合之后对醛酮进行不对称加成8,或者采用手性醇的锂盐或镁盐作为路易斯酸催化这两种金属试剂进行不对称加成反应9。这些工作中,前者是通过对金属试剂中带正电荷金属离子的作用对金属试剂进行手性修饰,而后者则通过路易斯酸与金属试剂中带负电荷R基的络合作用而完成修饰的。直到前不久,Mukaiyama等10报道了用S-p
9、roline衍生物(化合物1)的锂盐催化的锂试剂与醛的加成反应,对映体过量率可高达90%ee以上。钛酸酯Ti(OR)4衍生物中心原子呈+4,具有较强的正电性,因此可作为一种较强的路易斯酸。它同样也可以与格氏试剂和锂试剂中的R基形成“ate”络合物11,从而催化这两种试剂的加成反应。例如含手性碳的锂试剂(化合物2,3)与Ti(OP)4形成的络合物与醛的加成反应%ee分别为87和3.氨基醇催化烷基化反应机理9512;而相应的手性钛试剂(化合物4)的反应为63%ee12。 通过手性硼试剂进行不对称合成 以指通过手性硼与其他试剂反应达到不对称合成的目的,以区别于硼氢化反应。反应的最主要特点是手性硼试剂
10、分子中没有硼氢通过用LiCHCl2、LiCH(OMe)SPh等试剂进行同系化反应,用于不对称合成中9,如Brown和Jadhan用烯丙基二蒎基硼烷与醛不对称缩合得到,不饱和醇,并用于蒿素醇(Artemisol)的手性合成中10,11。11992年Brown把氯化二(3蒎基)硼这一手性硼试剂运用到酮的还原中,ee值达98%12。3.氨基醇催化烷基化反应机理 3.1过渡态模型烷基从有机金属迁移到拨基化合物的确切机理有待于进一步解释阐明，目前存在的理论出了各种双金属核过渡态模型. 首先是双环过渡态3s。.桥烷基为迁移基团.它能很好地满足在由基态到过渡态过程中醛的亲电性和烷基的亲核性加强的电子要求(结
11、构4a、4b，其中DAIB结构被简化).折叠双过渡态昼以迁移R基三配位结构为特点.双环过渡态旦对有机锌反应的立体化学和化学计量都能够给予另一种解释.这种机理涉端烷基向亲电性活化的拨基碳上迁移3.Pasynkiewiez一Sliwa型的双金属集合体旦是由Corey和Hannon推测仁，它是以六元单环构为其特点.2反应途径1989年Noyori提出在手性试剂存在下烷基化反应的催化循环如图2。当(一)一DAIB和Zzn以1:l的摩尔比反应时生成配合物旦，它是催化剂的前身，并不能对醛进行烷基化，旦醛作用变成旦或与RZzn作用变成丝，旦和丝都可以生成卫事实上，烷基化是通过双核zn合物卫进行的，它包括DA
12、IB助剂，醛配体和三个烷基，得到的醇盐丝遇到ArCHO或RZzn自发地分解成稳定的立方四聚体丝，重新生成旦和丝，在催化条件下配合物旦一丝是处于平衡态的另外旦与旦丝的平衡不是一个简单的平衡中间可能存在一个通过丝的分解机理动力学测定指出温度对对映选择性的影响，表明烷基转移过程卫丝是立体控制步骤，也是生成产物的决定步骤. 3.3催化剂效率的根源要实现理想的催化循环，应将三个因素适当地结合起来.首先是有机锌化合物的活性.单体二烷基锌化合物在zn上是sP杂化的线型几何构型，X=烷基、N、0、卤素等.它对于拨基化合物是惰性的，但是用合适的体或助剂对它的结构进行调制，形成一个配位不饱和的弯曲结构，增加了zn
13、原子接受电子和烷基给电子的能力，从而增加了它对碳基底物的反应活性.第二个重要因素是烷基锌醇盐丝形成立方四聚体结构丝的倾向.因为四聚体丝既不能对醛进行烷基化又不能作为催化剂.所以将丝从反应中移走有利于循环进行.第三，要获得高的反应活性，用空间拥挤的手性助剂是必要条件.反应中空间拥挤的DAm和R多n形成二聚物旦，旦易分解成反应活性单体丝，这是空间拥挤化合物有增加速率作用的根源. 4不对称诱导的本质双环过渡态模型旦正确地预测了产物的绝对构型.不对称诱导的一般方向首先是由立体定性的双环中间体丝和丝的手性来控制的S构型的zn醇盐是由拥有旦一Zn和旦一。桥头原子的丝衍生而来的，R构型的zn醇盐是由旦一zn
14、和旦一0的对映体丝得到.这可用由丝而来的非对映异构的过渡态结构丝和丝来说明.拨基取代基Ar和H以及和zn。相连的端基R之间的非键斥力决定了动力学的立体化学倾向，产生s构型的几何构型17很明显比产生R构型的过渡态丝要稳定另外，手性双环结构的稳定性不仅受到a和日位的取代基的影响，还受到氮上取代基影响.a旦或日旦构型优先选择丝，而助剂的a旦或日旦构型才能16稳定.对映选择性的程度依赖于。一c上取代基的大小，大体积烷基取代基有助于选择性提高.另外，如DAIB助剂，顺式一。，日二取代效果最好，因为两个相邻取代基有定向效应，在烷基迁移过程中存在着很清楚的面偏侧.为保证单一的手性而共同起作用.在反式一。，卜
15、二取代的zn鳌合环中，导向效应互相抵消，但是a位影响比日位要大一些.总之，在立体限制的双环中间体丝和丝中，来自手性助剂的基本骨架的立体化学信息决定了桥头原子的手性，这又通过烷基迁移反应传递给醛配体.在旦和旦类型的过渡态模型中也有相似的讨论.3.5手性放大这是一个令人感兴趣的现象，主要表现是用DAIB为催化剂的对映选择烷基化反应中手性源即DAIB的e.e值和醇产物的e.e值之间存在着非线性关系.在8mof%15%e.e的(一)-oAIB存在下，PheHo和EtZzn反应生成95%e一的(S卜醇，而在对映异构纯的DAIB存在下，其它条件相同，PhCHO和EtZzn反应生成98%e一的醇，二者的e一
16、值很相近30(见图3).之间的关系.这是由于由RZZn和DAIB生成的双核配合物旦的化学性质有明显的差别.等摩尔的MeZzn和对映异构纯的(一卜DAIB反应生成(2s，2S)一旦，它不稳定，易分解成具有催化活性的单体(2S一14)，因此表现出很强的构象翻转能力.等摩尔MeZzn和对映异构纯的(+)一DAIB反应生成(ZR，ZIR)一旦.它和(2S，2，S)一旦有相同的性质.与此相反MeZzn和外消旋的DAIB生成(2S，ZIR卜8，它的热力学稳定，不易分解，所以不起催化作用，无构象翻转能力.因此，只要DAIB不是外消旋的，它和RZzn作用都能生成(2S，ZIR)一旦或(ZR，ZIR)一旦，它们
17、又可分解成催化活性单体(25)一旦或(ZR)一丝，不论(2s，2S)一旦存在与否，实际起作用的是(2s，2s)一旦和(ZR，ZIR)一8，这就是非线性关系的根源.4.最新发展4.1多官能团催化剂的研究这是哈佛大学的corcy在1990年获得的一项成果，他合成出一组多官能团催化剂，其具有高的对映选择性，且反应结束后不改变.它们能够被当作合成试剂中的化学类酶使用，能同时使两个反应物活化，且很强地控制中间体的三堆结构，这些将使反应快速完成且有高的对映选择性其中最成功的催化剂是在它的作用下，PhC。EtZzn反应(23，4h)生成95%e一醇.且无苯甲醇生成。Fig.4Enantiomerreeogn
18、itionoftheehiraltrigonalZneompoundsl4.2用官能化的二烷基锌试剂和醛反应生成高官能团仲醇。官能化光学活性醇在合成复杂的天然产物进行人工模拟这一领域起着比较重要的作用，1991年由Michigam大学的Knochel首次完成了官能化二烷基锌(FG一R)Zzn的制备，并成功地将它和醛在手性钦催化剂作用下进行反应，合成出一系列光学活性的带官能团仲醇图.4.3不对称合成中新的固定相催化剂一含有手性希夫碱一锌配合物的交联聚合物.近年来均相催化剂多相化越来越引起人们的注意.1990年日本的Itsuno提出了一种新型固定相催化剂，这种交联聚苯乙烯树醋含有手性伯氨基醇，它的
19、伯氨基和醛反应生成烯夫碱，再催化烷基锌与醛的加成反应生成高光学纯的仲醇(99%e.e).该方法的一个有趣的扩展是它适用于连续流动体系.将手性聚合催化剂装在柱中，将EtZzn和RCHO注入进行反应.用该方法不仅可以得到大量的高e一值手性产物，而且产物易分离，催化剂可循环使用，克服了一般反应催化剂消耗大的缺点.另外.聚合物可以为反应提供独特的微观环境，这种环境可增强立体选择性35.4.4有两个手性中心的光学活性醇的合成以前报导的对映选择性加成只得到一个手性中心的醇，1990年soai首次提出由外消旋的醛和二烷基锌加成，不对称合成具有两个手性中心的醇的方法3PhCHo+RZz。到红生 5.展望有机金
20、属化合物对醛酮进行烷基化是一种简单普通的合成操作，但是由于光学活性醇在合成中有很重要的作用，所以它显得尤为重要.现在这一领域有了很大发展，特别是近七年来在不对称催化反应中取得了很大的进步，已经实现了用有机锌和催化量的手性助剂进行高选择性反应(99%。.e)，同时发现了手性放大效应，其机理已解释到分子水平，这些成绩标志着这一重要领域的开始，但还有待于进一步开发.有机锌化学是很有前途的，但反应范围还有所限制，尚未仔细研究用含官能团有机金属试剂或底物进行反应，而这些对合成复杂的天然产物和它们的人工模拟是十分有用的.另外对结构和机理的理解还很有限，合成醇的种类以及使用金属的种类还需进一步扩展，这些都需要更多的化学工作者继续努力.