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1、经皮二尖瓣修复术(MitraClip)的研究进展,新疆医科大学第一附属医院心脏中心 马依彤,二尖瓣反流概述,二尖瓣反流是由于二尖瓣叶、瓣环、乳头肌、腱索等器质性或功能性改变导致二尖瓣前后叶吻合不良导致的； 二尖瓣反流的从病因上可分为功能性及器质性（退行性）两大类； 中重度以上的二尖瓣反流病因中，以退形性变和风湿性多见，其次是功能性，多由于瓣环扩大导致二尖瓣关闭不全。,二尖瓣反流概述,严重二尖瓣反流患者会引起左室肥大及扩张，最终导致收缩功能障碍及心衰。左心房压力也因为反流而增大，容易导致房颤和肺动脉高压； 65岁人群至少中度及以上MR发生率为6.4%。中-重度MR见于15-30%心衰患者，12%
2、心梗后1月内患者。,二尖瓣反流治疗,临床试验显示药物治疗只能改善患者症状，而不能延长患者生存或手术时机； 外科手术瓣膜修复或置换术被认为是该疾病的标准治疗方法，已被证实能缓解患者的症状及延长其寿命，但对功能性MR效果较差，特别是缺血性二尖瓣反流；,二尖瓣反流治疗,低危、年轻患者接受二尖瓣外科修复术住院期间死亡率12，而高危或老年患者接受二尖瓣置换术的死亡率高达25，也并不是所有患者都能耐受外科手术； 与其相比，Mitraclip瓣膜修复术与外科瓣膜置换术比较，同样能改善患者左心室功能、死亡率更低且不用抗凝等优点；,Mitraclip技术原理,MitraClip技术是在外科修缘对缘二尖瓣修复技术
3、的启发下，使用一个特制的二尖瓣夹合器,经股静脉进入、穿刺房间隔、进入左心房及左室,在三维超声及DSA引导下，使用二尖瓣夹合器夹住二尖瓣前、后叶的中部，使二尖瓣在收缩期由大的单孔变成小的双孔，从而减少二尖瓣反流；,Mitraclip植入过程,Mitraclip技术过程,Mitraclip技术过程,Mitraclip超声评价,超声提示严重MR,Mitraclip超声评价,释放Clip前后反流明显减轻,Mitraclip超声评价,三维超声下显示二尖瓣呈双孔,Mitraclip技术参考适应症,目前MitraClip主要参考适应症根据欧洲ESC瓣膜病指南、EVEREST I、II及ACCESS EU等系
4、列研究： （1）功能性或者器质性中、重度二尖瓣反流； （2）患者具有症状，或者有心脏扩大、房颤或肺动脉高压等并发症； （3）左室收缩末内经55mm、左室射血分数（LVEF）25，心功能稳定，可以平卧耐受心导管手术；,Mitraclip技术参考适应症,（4）二尖瓣开放面积4.0 cm2(避免术后出现二尖瓣狭窄)； （5）二尖瓣初级腱索不能断裂（次级腱索断裂则不影响）； （6）前后瓣叶A2，P2处无钙化、无严重瓣中裂； （7）二尖瓣反流主要来源于A2、P2之间，而不是其它位置；,Mitraclip技术参考适应症,8）瓣膜解剖结构合适：对于功能性二尖瓣反流患者,二尖瓣关闭时，瓣尖接合长度大于2mm，
5、瓣尖接合处相对于瓣环深度小于11mm；对于二尖瓣脱垂呈连枷样改变者，连枷间隙小于10mm，连枷宽度小于15mm。 禁忌症 活动性心内膜炎 风湿性瓣膜病 二尖瓣狭窄,Mitraclip技术并发症,（1）房间隔穿刺相关并发症（心包填塞），发生率约3； （2）局部出血，需要输血2U以上出血发生率在3.7-13； （3）术后需要长时间的机械通气，由于手术使用全麻，某些患者心肺功能较差，术后需要较长时间的机械通气； （4）二尖瓣夹合器脱落造成栓塞，目前未有夹合器完全脱落的报道。部分脱位会导致二尖瓣反流加重，手术失败。 （5）由于Clip是异物，放置于体内可能形成血栓导致栓塞。术后需使用阿司匹林、氯吡格雷
6、双联抗血小板1-3月，但该手术导致血栓栓塞风险目前还未能明确。,Mitraclip技术研究进展,2008年3月Mitraclip和通过欧洲CE认证，并在欧洲、土耳其、以色列和澳大利亚陆续上市后应用与临床； 2013年10月获得了美国FDA关于MitraClip心脏设备的上市批准。 EVALVE公司在动物实验的基础上进行了I、II期临床试验，进行了EVEREST(Endovascular Valve Edge2to2 Edge Repair Study)I和II的多中心临床试验； MitraClip上市后观察性队列研究ACCESS EU目前已公布12个月随访结果； 2012年，国内复旦大学附属上
7、海中山医院葛均波院士团队率先开展了Mitraclip技术； 目前，全球已经完成了8000余例的手术。,Mitraclip技术研究进展,MitraClip临床研究证据最主要来源于EVEREST系列的研究。 EVEREST初步队列研究纳入107例的中重度二尖瓣反流的患者。 手术即刻成功（APS，定义为出院前二尖瓣返流2+）共有79例（73.8），其中51例（64）患者二尖瓣返流1+。 30天内10例（9）患者发生主要不良事件包括：包括1例非手术相关的死亡；9例患者二尖瓣夹合器部分脱位（另有1例发生在30天后），这些患者未引起并发症。,Mitraclip技术研究进展,23例功能性二尖瓣反流患者具有类
8、似的结果。该研究显示，MitraClip具有良好的安全性、较高手术即刻成功率及良好的中期持续效果。,Everest入选标准,Age 18 years or older Moderate to severe (3+) or severe (4+) MR Symptomatic Asymptomatic with LVEF 40mm ACC/AHA Guidelines, Circ. 114;450,2006 MR originates from A2-P2 mal-coaptation Candidate for mitral valve surgery Transseptal deemed f
9、easible Key Exclusions EF 55 mm Renal insufficiency Endocarditis, rheumatic heart disease,EVEREST-FMR亚组与总体基线,EVEREST 功能性MR研究结果 30天MACE,75% (9/12) Improved 17% (2/12) No Change 8% (1/12) Worsened w/o MR 1+,EVEREST Initial FMR Cohort NYHA Class, APS Patients* (matched data, n = 12),* Excludes patients
10、 that went to MV surgery post-Clip prior to 12- months or have not reached 12-month follow-up,EVEREST Initial FMR Cohort: Surgery Following Clip Procedure N = 23,SURGERY FREE 19/23 Median Follow-up 369 Days,Surgery After Clip Implanted (n = 3) 2 Repairs 1 Replacement,Surgery After No Clip (n = 1) 1
11、Replacement,No Partial Clip Detachments No Clip Embolizations,EVEREST Initial FMR Cohort Reverse LV Remodeling APS Patients* (matched data, n = 12),* Excludes patients that went to MV surgery post-Clip prior to 12-months or have not reached 12-month follow-up,Mitraclip技术研究进展,EVEREST 是一项前瞻性、多中心、随机对照期
12、研究，旨在比较MitraClip系统与二尖瓣手术在治疗二尖瓣反流方面的安全性和疗效； 该研究入组279例二尖瓣反流程度为3+或4+、有或无症状的患者。27的患者存在功能性MR，73存在退行性MR。根据纽约心脏协会(NYHA)心功能分级标准，约半数患者存在级或级心力衰竭； MitraClip组(n=184)和二尖瓣瓣膜修复/置换组(n=95)。研究有效终点12月时无死亡、无需外科手术且二尖瓣反流2+；,Mitraclip技术研究进展,12月时，MitraClip组有效终点率为55，而外科手术组为73（P=0.007）； 二尖瓣反流3+-4+度的发生率分别MitraClip组 vs 手术组分别为2
13、1和20； 需要再次外科手术MitraClip组和手术组分别为20和2； 在70岁和功能性二尖瓣反流亚组中，外科手术在有效终点的优势不明显，提示70岁和功能性二尖瓣反流患者更适合MitraClip。,Mitraclip技术研究进展,在安全终点方面，MitraClip组和手术组不良事件发生率存在显著差异，分别为15和48； 两组输血2U者分别占13和45（P0.001）。排除输血因素后，MitraClip组的其他不良事件发生率依低于手术组。,Mitraclip技术研究进展,研究入选279例严重MR患者，2年随访结果显示，主要临床有效性在MitraClip和手术组分别为52%和66%（p=0.04
14、）； 亚组分析表明，70岁、FMR和LVEF60%者手术有效性并不优于MitraClip植入术； MitraClip有效性不劣于外科手术，安全性显著较优，且MitraClip组30天内生活质量显著改善，而手术组则较差（但1年和2年随访期间2组生活质量均显著改善）。,Mitraclip技术研究进展,ACCESS-EU研究旨在分析在临床实践中行MitraClip手术的患者人口学特征，并评估MitraClip术后患者的临床预后。 ACCESS-EU研究发现，在欧洲，行MitraClip手术的患者多为病情高危的老年患者，这与EVEREST研究不同，且多为功能性二尖瓣返流。在这些人群中，MitraCli
15、p手术效果较佳，住院死亡率以及不良事件发生率均较低。,ACCESS-EU研究入选标准,MitraClip Patients Treated in ACCESS-EU N = 567,N = 22 Data not available N = 45 Withdrawals,1-year follow-up complete 86% patient data available,Discharge N = 551,N = 3 Data not available N = 13 Withdrawals,基线资料,基线资料,MitraClip Implant Rate and Number of Cl
16、ips Implanted,99.6% Implant Rate N=567,30天终点事件-EuroSCORE高危Logistic回归,* As reported by the sites,Site Reported Safety Events At 1 Year,* As reported by the sites,生存曲线,Logistic EuroSCORE 20% (N=314) Logistic EuroSCORE 20% (N=253) All Patients (N=567),p0.05,二尖瓣反流程度,NYHA Functional Class,72% NYHA Class
17、I or II at 1 Year,N = 343 Matched Cases,6分钟步行试验,2012年欧洲瓣膜性心脏病处理指南更新,MitraClip 有一定局限性，其在减少MR 方面差于外科修复术； 目前最长随访时间为2 年；在EVEREST-研究中，1 年内仍有20 需要再次介入治疗； 该技术有严格心脏超声入选标准，并非所有MR 的患者都适合MitraClip； “心脏团队”根据判断为外科手术高危的或禁忌、心脏超声显示解剖符合标准、预期寿命超过1 年的症状性重度原发性MR 可行MitraClip（ B 类，证据水平C 级）；,2012年欧洲瓣膜性心脏病处理指南更新,对于缺血性MR，外科
18、手术仍有争议，患者修复术后MR 容易复发、并不能很有效的延长寿命。 该指南认为有症状的重度继发性二尖瓣反流患者，尽管经过优化的药物治疗，达到了超声心动图的适宜标准，且被判定不宜手术治疗，或经心脏病学家和心脏外科医生团队判断处于外科手术高危，且预期寿命超过1年者，可以考虑给予经皮缘对缘二尖瓣修复术（MitraClip）。,2014年AHA/ACC心脏瓣膜病患者管理指南,新指南推荐原发MR行经导管二尖瓣修补术，对继发性MR则未进行推荐； 对于慢性原发性MR，AHA/ACC和ESC两部指南均推荐，只要可能即应行瓣膜修补术而非瓣膜置换术；,小结,目前研究已显示，MitraClip在外科手术高危中重度二尖瓣反流患者，特别是晚期心衰患者中的益处； 继发MR由于左室扩大、瓣环扩张，大多合并有中重度二尖瓣反流，将来需要更多循证证据比较MitraClip与传统保守治疗在晚期心衰患者中的益处； 目前，MitraClip有效率目前仍在70左右，只有单一型号，器械上仍需改进，手术经验仍需积累； 目前正在进行的EVEREST II的后续前瞻性多中心对照研究REALISM也正在进行入选之中，将分为高危组和非高危组，计划连续入选5年，该研究将为MitraClip提供更多临床证据！,