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1、中国/欧盟GMP的异同,邓海根 SDA培训中心兼职教授 江苏 无锡 华瑞制药有限公司,内容提要,背景 药品生命周期的相关法规 欧盟GMP概述 我国GMP规范与欧盟GMP的异同 参考文献,背景说明,中国药品出口占比例很小，主要是原料药。 制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，进不了先进工业国的市场 中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理则按制剂处理 原料药已执行ICH的Q7A-原料药 GMP 指南 原料药进欧洲市场COS-欧洲药典适用性认证或EDMF/ASMF 中药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规 本节提供一些基础资料,欧盟及其成员国,欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于1951年，
2、当时只有法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡6个国家。 去年5月1日，欧盟完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等10国正式成为欧洲联盟的成员。 欧盟成员国现有25个国家，人口约4.5亿，经济总量与美国不相上下。,加入欧盟的条件,根据1993年欧盟首脑会议制定的标准，候选国必须满足如下要求： 一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护多数人的利益 有一个运作良好的市场经济 执行欧盟的规定、标准和政策 简言之，就是政治民主化、经济市场化,加入欧盟的条件-续,加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、法规纳入欧盟的标准 而欧盟的各种立法共有8万页之多 GMP只是沧海一粟 中国的药品，要进欧洲市场，
3、必须研究欧盟的GMP和产品注册技术要求,与注册/GMP相关的机构-1,EMEA ：The European Medicines Agency 欧洲药品局 CHMP： Committee for Medicinal Products for Human Use 人用药品委员会,与注册/GMP相关的机构-2,CVMP：Committee for Medicinal Products for Veterinary Use 兽药委员会 HMPC：The Committee on Herbal Medicinal Products was established in 2004 植物药品委员会（2004
4、年成立） 这个委员会对传统植物药提供科学的见解,PIC/S,The Pharmaceutical Inspection Convention 药品检查条约（国家组织） Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme 药品检查合作计划（技术权威） 现这二个“精兵简政”，联合办公（统称PIC/S） 是国家及药品检查主管权威间的2个国际性工具 他们共同积极并建设性地推动在GMP领域中的合作。,PIC/S 历史,PIC 药品检查条约组织，1970年 由10个国家创建：Austria, Denmark, Finland, Iceland, Liechtenst
5、ein列支敦士登, Norway, Portugal, Sweden, Switzerland and United Kingdom. Australia 澳大利亚是1993年PIC药品检查条约的最后一个成员 PIC Scheme 药品检查合作计划于1995创建，同年与条约组织联合办公，成为PIC/S PIC/S成员因历史原因，不局限于欧洲国家,PIC/S现有27个成员国,PIC/S的基本情况,始于1995年11月2日 药事主管部门之间非官方组织 建立网络、建立相互间的信任 交流GMP方面的信息及经验 为检查员建立完善质量系统 培训GMP检查员 协调GMP国际标准 药品条约组织成员全部加盟前，
6、二者同步运行,Main Features of PIC/S,Commenced operating on 2 Nov. 1995 An informal arrangement between Agencies Networking and confidence building Exchange of information and experience on GMP Development of Quality Systems for Inspectorates Training of inspectors International harmonisation of GMP Conven
7、tion and Scheme run concurrently (until all PIC members join PIC/S),二者的区别与联系,ICH 介绍,ICH= The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 人用药品注册技术要求国际协调会 80年代，欧共体（现欧盟）提出，先在欧洲试行统一注册技术要求，获得成功，此后与日本及美国讨论。 1989年，WHO开始准备 1990年
8、创建ICH,ICH 成员,European Commission - European Union (EU) 欧盟 European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) 欧洲制药工业联合会 Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW) 日本卫生、劳动和福利部 Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) 日本制药企业协会 US Food and Drug Administration
9、 (FDA) Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) 美国药品研究和生产企业协会,ICH 观察员,Observers观察员： The World Health Organisation (WHO) WHO home page The European Free Trade Area (EFTA), 欧洲自由贸易区 Swissmedic home page Canada, 加拿大 Health Products and Food Branch,内容提要,背景 药品生命周期的相关法规 欧盟GMP概述 我国GMP规范与
10、欧盟GMP的异同 参考文献,药品生命周期的相关法规,药品注册与GMP检查的关系,在欧洲，给制剂厂发Marketing Authorization，相当于我国的制剂生产批文 原料药不发注册证，只有EDMF/ASMF的编号/批准书或欧洲药典适用性COS/CEP证书 GMP跟注册走，无制剂品种，没有注册问题可言 产品批准注册前，要审核所用原料的资料，此资料按ICH CTD 和 Guideline上报 现场检查专家带着注册资料的审核意见和药厂GMP检查方面的问题进行现场GMP检查,制剂的注册的3种形式,集中审评：高风险药品，如生物制品，报欧洲药品局EMEA，一旦批准，全欧认可 主审国审评：如先向德国申
11、请，如产品到瑞典或芬兰等其它国家，材料审核合格后，还应交辅审国审评； 独立审评：是即产品只有在某一个国家销售，只此只报一个国家。 这些均是由制剂厂提出申请，原料药厂不得到批件，只得到EDMF/ASMF的编号或COS/CEP证书，当然这也是一种认可。,国际上制药业遵循的法规/指南,制剂：欧盟新版GMP指南 原料：原料药 GMP 指南（Q7A） 原料药标准互认，欧、美、日一致，也按这一标准上报材料，并按此标准对其它国家进行检查 制剂：FDA对欧盟国家也需要GMP检查 欧盟、FDA对无菌药品的检查十分严格,欧盟GMP的依据,Commission Directive 2003/94/EC, of 8
12、October 2003, laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use Replacement of Commission Directive 91/356/EC of 13 June 1991 to cover good manufacturing practice of investigati
13、onal medicinal products. 2003年10月8日，委员会指令2003/94/EC，下发了人用药品、人用临床研究药品的GMP指南，替代1991的版本 *,欧盟GMP-总则,BASIC REQUIREMENTS 基本要求（通则）,欧盟GMP-附录,ANNEXES,欧盟GMP-附录续,注意：附件16有资格人员资质的确认和批的放行！,欧盟GMP-基本要求,第一章 质量管理 第二章 人员 第三章 厂房和设备 第四章 文件 第五章 生产（包括物料管理） 第六章 质量控制 第七章 委托加工和检验 第八章 投诉和产品撤回 第九章 自检,质量的概念及责任,基本概念：国际上采用适用性质量，我
14、国目前正从符合性质量-即产品符合注册质量标准的要求向适用性质量过渡 欧盟GMP：制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。 实现这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内各个部门、不同层次的人员、供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。,哲理和要素-方法,欧盟的法规比较原则。他们有非法规的法规，这就是技术性指南，欧盟GMP指南有153页。 在WHO指南中提到：应当将下述指南中内容看作通用性指导原则，指南的实施需因地制宜，但所用方法或手段对质量保证的有效性及适用性应予验证 FDA无菌药生产指南-2004-09指
15、出：企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规和条例的要求。,哲理和要素-方法续,Q7A: In this Guide the term “should“ itentifes recommendations, that when followed, will ensure compliance with CGMP. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statues. 在原料药Q7A引言中提到：本指南用 “
16、should-应当” 一词来表示“只要遵循，一定能符合cGMP要求” 的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。 科学态度和科学管理是国际GMP的基本特征,欧盟法规特殊要求,药品生产必须符合GMP的要求 制药企业必须向药事管理机构至少申报一名“ 资质认定人”- Qualified Person 制药企业必须接受药政机构的检查 注：欧盟的法律规定，资质认定人与企业法人共同承担质量责任；只有资质认定人方可批准药品上市。 在WHO GMP中称 authorized person 被授权人：系指由国家药事主管部门认定、负责确保每批药品已经按照国家相关法律法规进行生产、检
17、验和批准发放上市的人员 GMP内容：每一章开始有原则-principle。条款,内容提要,背景 药品生命周期的相关法规 欧盟GMP概述 我国GMP规范与欧盟GMP的异同 参考文献,我国GMP规范与国际间异同,GMP规范（98修订）篇幅比较短 有检查条款及指南 系统性不够强，规范规定过死，条款缺乏广泛适用性 技术性指南少，权威性不强 重视条款，忽视指南 企业与检查人员重检查条款,法规比较系统、原则 有技术性指南 另有技术性检查指南 与FDA及WHO的国际标准间比较一致 规范中不列过细的技术内容 指南是非法规的法规 企业和检查人员比较实际，重视效果,药品生产质量管理规范 GOOD MANUFACT
18、URERING PRACTICE FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS,国 家 药 品 监 督 管 理 局 STATE DRUG ADMINISTRATION,中英对照版规范 通则（88条） 附录 总则 二、无菌药品 三、非无菌药品 四、原料药 五、生物制品 六、放射性药品 七、中药制剂,中国GMP（98修订）,第一章 总则 第二章 机构与人员 第三章 厂房与设施 第四章 设备 第五章 物料 第六章 卫生 第七章 验证 第八章 文件 第九章 生产管理 第十章 质量管理,第十一章 产品销售与收回 第十二章 投诉与不良反应 报告 第十三章 自检 第十四章 附则（术语） 总则为依据
19、和范围 将卫生、验证单独列一章 其它章节框架相似,附录,一、总则 二、无菌药品 三、非无菌药品 四、原料药 五、生物制品 六、放射性药品 七、中药制剂,有几种印刷版形式 正式版及供学习用,药品生产质量管理规范 GOOD MANUFACTURERING PRACTICE FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS,国 家 药 品 监 督 管 理 局 STATE DRUG ADMINISTRATION,中英对照版规范 通则（88条） 附录 一、总则 二、无菌药品 三、非无菌药品 四、原料药 五、生物制品 六、放射性药品 七、中药制剂,我国有关指南 药品生产质量管理规范实施指南 药品生产
20、验证指南 中药生产验证指南,学习国际标准，努力提高水平,我国GMP规范（98）第三十四条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死管和盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可在80C以上保温、65C以上保温循环或4以下存放。 此条款参考了WHO GMP-1992指南和欧盟GMP,学习国际标准，努力提高水平-续1,欧盟GMP 2003 无菌药品附录第35款有类似提法 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应
21、超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70以上保持循环。,学习国际标准，努力提高水平-续2,WHO GMP 1992无菌药品附录17.24款与2002版第10.6款对水系统的提法完全一致，即：注射用水的生产、贮存和输送方式，应能防止微生物生长，例如在70以上或4以下连续循环。 原文：Water should be produced, stored, and distributed in a manner that prevents microbial growth - for example, by constant circulation at 80 or
22、 not more than 4.,学习国际标准，努力提高水平-续3,美国药典28版在1231章制药用水通则中，技术要求更为明确： 水的分配系统有二种方式，循环方式（回流）或定期冲洗，经验证明，采用循环方式比较容易保持， Distribution configuration should allow for the continuous flow of water in the piping by means of recirculation or should provide for the periodic flushing of the system. Experience has sh
23、own that continuously recirculated systems are easier to maintain.,谱写历史的明天,中国传统药物也有不少人材，在国外从事中药研究，给欧美等工业国家利用现代化手段研究传统植物药增添了活力 欧美日等国家对传统药的研究，许多方超过了中国，而且申请了专利，例如，治疗糖尿病药物 Aloe arborescens 芦荟荞木叶中的多糖阿勃朗A和B，国外已有专利 中国传统药物文明、灿烂地的历史只能说明我们的过去，未来靠我们去创造 传统药物的前景需要科学态度和求实精神 学习国外先进经、落实GAP和GMP等待规范，科学求真，质量求善,网站查阅,法规及技术性指南可从网上查得： http:/www.fda.gov/ http:/www.phrma.org/ http:/www.ich.org/ http:/www.who.int/ http/www.emea.eu.int/ http:/www.picscheme.org/pubs/pubs.htm http:/www.efpia.org/,问题？,,