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1、ACEI,糖尿病患者的心脏保护,福建医科大学附属第一医院心内科 福建省高血压研究所 林金秀 2008-05-23大连,中国糖尿病及糖尿病增长的患病率,中国,糖尿病： 2003 23百万 (3%) 2025 46百万 (4%),糖尿病前期： 2003 33百万 (4%) 2025 54百万 (5%),2006 IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org.,80%的2型糖尿病患者将合并CVD,Circulation 2007;115;114-126;,The American Journal of Medicine (2006) 119, 591-599,J Am
2、 Coll Cardiol 2008;51:93102,DM,HT,Diabetic Cardiomyopathy,心脏损伤三联症,高血压、心肌缺血和糖尿病心肌病，上述因素既可独立也可协同发挥作用，引起糖尿病性心功能不全,胰岛素抵抗是2型糖尿病并发冠心病的 主要发病机制,Brownlee, Diabetes,2005,54(6):1615-1625.,高血糖是2型糖尿病并发冠心病的 主要发病机制,心血管死亡是糖尿病患者首要致死原因,糖尿病患者的死亡风险是非糖尿病人群的2.6倍,Tierney EF, et al. Am J Public Health. 2001;91(1):84-92.,调节
3、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的机制 改善胰岛素抵抗,Jandeleit-Dahm KAM et al. J Hypertens. 2005;23:463-73.,脉管系统中ACEI的抗动脉粥样硬化作用,“斑块失活”方案:,ADA/AHA共同推荐 糖尿病患者CVD的一级预防措施,生活方式干预 减重 医疗营养治疗 体格锻炼 降压 血压目标值：80/130mmHg 所有伴高血压的糖尿病患者均应接受包括ACEI或ARB在内的治疗方鞍，若一种药物不能耐受，另一种药物可替代 调脂 戒烟 抗血小板制剂 控制血糖：HbA1c的目标值通常7%，并在无导致明显低血糖的情况下尽量接近正常（6%）,Circulati
4、on 2007;115;114-126;,ADA糖尿病和CVD治疗指南中 推荐的治疗措施,血运重建 抗缺血药物 抗血小板制剂 抗凝血酶制剂,二级预防的手段 生活方式干预，包括饮食和体格锻炼 戒烟 阻断肾素-血管紧张素系统(ACEI) 控制血压 调脂药物 控制血糖,The American Journal of Medicine (2006) 119, 591-599,J Am Coll Cardiol 2008;51:93102,DM,HT,Diabetic Cardiomyopathy,糖尿病性心肌病(Diabetic Cardiomyopathy),1972年Ruble等在最先发现的，他们
5、在对长期糖尿病患者进行尸检过程中，发现这些患者的心肌有弥漫性小灶性坏死和纤维化，无冠状动脉狭窄，心脏扩大，ECG有ST段下降等，从而提出一种新型的心脏病糖尿病性心肌病 DM并未患有冠心病,高血压时出现了左室功能异常,主要病理改变是心肌微血管的内皮细胞和内膜纤维增生，毛细血管基底膜增厚，血管腔变窄，使心肌发生广泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行变性和广泛的小灶性坏死，最后导致心功能减退、心脏扩大和各种心律失常,Sajad A. HAYAT, Billal PATEL, Rajdeep S Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and tr
6、eatment Clinical Science (2004) 107, 539557,1 发病机制,IR 能源底物供应和利用失调的直接作用 循环内游离脂肪酸增多继发心肌内脂肪沉积脂毒性 心脏自主神经病, RASS 胶原纤维积累导致心肌顺应性下降 糖化终末期产物积聚 细胞外基质蛋白引起舒张功能减退 心肌处理钙离子异常导致心肌机械作功异常 血管内皮功能异常表现为一氧化氮生物利用率降低 遗传基因异常,Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Reninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibril
7、lar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 18, 2004.,J Am Coll Cardiol 2008;51:93102,Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No. 8 2006,Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No. 8 2006,Am J Physiol Heart Circ Physiol 291:1489-1506, 2006.,(Endocrine Reviews 25: 543567, 2004)
8、,2 DC 的三阶段及其特征,Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment Clinical Science (2004) 107, 539557,3 治疗,运动 血糖控制 ACEI/ARBDC的首选药物之一 -B CCB Stain TZDs PARP抑制剂新的治疗方向,Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Reninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chroni
9、c diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 18, 2004.,Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Reninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 18, 2004.,Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Renin
10、angiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 18, 2004.,接受哌道普利治疗的ZDF大鼠，其胰岛切片中增殖细胞核抗原染色阳性细胞数目增加,Tikellis C, et al.Diabetes 2004 53: 989-997.,Phivos Symeonides a, Spyridon Koulouris b, Ekaterini Vratsista Both ramipril and
11、 telmisartan reverse indices of early diabetic cardiomyopathy: A comparative study Eur J Echocardiography (2007) 8, 480e486,ACEI的潜在作用机制控制血糖,Henriksen EJ,et al. Obes Metab,2003,5:214-222,DREAM研究： ACEI显著降低餐后2小时血糖,DREAM Trial Investigators, NEJM;2006;355:1551-62,ACEI抗动脉粥样硬化的机制,Brown et al., Circulation
12、 97 (1998),PAI =纤溶酶原激活物抑制剂 t-PA =组织纤溶酶原活化因子,PHYLLIS研究显示，ACEI可有效逆转颈动脉内膜中层厚度（IMT）达0.002mm/年,Zanchetti A,Crepaldi G,Bond G,et al. Journal of Hypertension 2001, 19:79-88.,ACEI对糖尿病患者的心血管保护作用具有确凿的循证证据,ABCD试验显示，ACEI可预防伴高血压的糖尿病患者的CVD事件及降低死亡率,Estacio RO, et al. N Engl J Med. 1998;338:645-652. Schrier RW, Est
13、acio RO. N Engl J Med. 2000;343:1969.,预 防,MICRO-HOPE研究证明，ACEI显著而广泛地降低中老年糖尿病患者的主要心血管事件达25%-30%,MICRO-HOPE研究入选了3577名年龄55岁的同时伴有心血管病史或至少1个其他心血管危险因素的糖尿病患者，随机分组，分别接受ACEI（雷米普利 10mg/天）+安慰剂或维生素E+安慰剂治疗，平均随访4.5年。 *复合终点包括心肌梗死、卒中或心血管死亡.,Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Lancet 2000; 355(9200): 25
14、359.,预防和治疗,Sajad A. HAYAT, Billal PATEL, Rajdeep S Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment Clinical Science (2004) 107, 539557,ADVANCE研究证明，包含ACEI的治疗方案可降低糖尿病患者的心血管死亡率,预防和治疗,N=11140伴有心血管病史或至少1个其他心血管危险因素的糖尿病患者,Lancet 2007; 370: 82940,PERSUADE亚组研究显示，ACEI治疗合并冠脉病的糖尿病患者，可降低主要CVD事件,Euro
15、pean Heart Journal (2005) 26, 13691378,治 疗,Trace研究证明：ACEI可显著提高急性心梗后伴左心室功能不全的糖尿病患者的生存率，并降低进展至重度心衰的风险,Gustafsson I, et al.J Am Coll Cardiol. 1999;34(1):83-9.,治 疗,ACEI在糖尿病治疗中的地位日益重要， 被同时推荐作为1型和2型糖尿病患者一线用药,IDF指南认证 降低糖尿病患者心血管风险，ACEI是基石,PARP抑制剂新的治疗方向,PARP（Poly ADP-Ribose Polymerase) 核蛋白，DNA-nick-sensor en
16、zyme 在易患DM人群及DM患者中活性明现升高,高血糖 线粒体超氧化产物 DNA损伤 PARP PARPI 氧化应激（ROS） 直接细胞毒性 炎症反应（NF-B) 内皮功能障碍（NO， ET） 心脏功能,J Am Coll Cardiol 2008;51:93102,总 结,CAD, MI,DM,RASS,认识DM在非缺血性心肌病中的作用， 重视ACEI对糖尿病心肌病的心脏保护,DM+HT: DM+CAD/MI DM+HF DC,展 望,针对发病机制，研发新的治疗方法（PARI） 将易患糖尿病心肌病病人更早期识别出来，早期干预，避免发展到严重心衰,大连,谢谢！,2型糖尿病 患者的常见并发症和
17、最主要的致死原因 胰岛素抵抗和高血糖是2型糖尿病患者并发心血管疾病的主要发病机制 ACEI全面针对心血管并发症的发病机制，改善胰岛素抵抗、控制血糖，逆转动脉粥样硬化 循证医学证明，ACEI可有效预防和治疗2型糖尿病患者的心血管并发症 蒙诺具有确切的证据，独特的药物学特点，是2型糖尿病患者心脏保护及降压治疗的优选用药,为什么糖尿病患者常并发 冠心病？,合并 CVD延长患者住院时间，增加经济负担,Diabetes Care 31:120, 2008,糖尿病合并冠心病患者应被定义为 极高危人群,糖尿病患者的冠心病死亡率较非糖尿病人群有实质性的升高 总死亡率和有冠心病史的非糖尿病人相似而糖尿病合并冠心
18、病患者应被定义为极高危人群,Lotufo PA, et al. Arch Intern Med. 2001;22;161(2):242-7.,糖尿病合并冠心病的危害,延长住院时间 增加经济负担 降低生活质量 提高死亡率,及早预防、有效治疗、全面干预,为什么ACEI在糖尿病患者的CVD预防和治疗中具有如此重要的地位？,ACEI在ABCD, CAPPP和FACET研究中 降低相对风险,Pahor M, et al. Diabetes Care. 2000;23:888-892.,降压治疗试验协作组2007年最新荟萃分析：ACEI独立于血压因素之外显著降低冠心病相对风险达9%,Blood Press
19、ure Lowering Treatment Trialists CollaborationM. Journal of Hypertension 2007, 25:951958,ACEI心血管事件链保护证据确切,ACEI对于糖尿病患者除了心血管保护作用外，还可延缓糖尿病肾病的进展,终末期肾病在接受ACEI治疗的2型糖尿病中,双重阻断 RAS COOPERATE 研究,263 例血清肌酐为133-398 umol/l的非糖尿病患者，随访3年 ESRD/血清肌酐双倍作为研究终点 C=11% ACEI=23% ARB=23%,Nakao N et al Lancet 2003.361(9352):1
20、17-24,高风患者数： 氯沙坦 89 88 84 79 65 59 41 群多普利 86 85 83 75 72 63 53 联合治疗 88 87 86 83 76 73 61,ACEI倍受权威指南的推荐,2008年ADA糖尿病医疗护理标准指出：,2007年ESH/ESC高血压指南指出(1),降压治疗目的应为降压达标以期最大限度降低心血管发病和死亡的总危险; 糖尿病合并高血压患者是心血管高危人群,降压治疗应遵循的原则: 严格降压：血压目标值应130/80mmHg，且当血压在正常值高限以前即应接受降压治疗； 降低心血管事件：治疗策略应考虑全面抗击心血管风险因素的干预手段，包括使用他汀;,Goa
21、l BP should be 130/80mmHg and antihypertensive drug treatment may be started already when BP is in the high normal range.,Treatment strategies should consider an intervention against all cardiovascular risk factors, including a statin.,2007年ESH/ESC高血压指南指出(2),延缓肾脏受损：当微量蛋白尿出现且初始血压在正常值高限时，提示应接受降压治疗。RAS
22、阻断剂具有显著的抗尿蛋白效应，应被优先选用。,Microalbuminuria should prompt the use of antihypertensive drug treatment also when initial BP is in the high normal range. Blockers of the renin-angiotensin system have a pronounced antiproteinuric effect and their use should be preferred.,ESH/ESC高血压治疗指南推荐：肾素-血管紧张素系统阻断剂应作为联合治
23、疗的常规组分，而当单药治疗充分时则作为首选,Mancia G., et al. J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.,K/DOQI临床实践指南建议,Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Am J Kidney Dis 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290.,中国ACEI在肾脏病中正确应用的专家共识,ACEI在肾脏病中应用的适应证： 降低系统高血压 减少尿蛋白排泄 延缓肾损害进展 ACEI对于减少尿蛋白排泄和延缓肾损害进展的疗效，部分是非血压依赖性效应，因此，这2个适应证对于无高
24、血压的肾脏病患者也适用。 糖尿病患者（包括1型和2型）应从尿蛋白排泄率增高开始即应用ACEI,血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用专家协会组. 中华肾脏病杂志.2006;22(1):578.,ACEI年治疗费用低，减轻患者的经济负担,良好的疗效，更低的价格：每100名患者使用蒙诺可较使用品牌ARB节省费用达71700-168700元/年,蒙诺在糖尿病中应用的 循证证据,蒙诺平稳降压同时有效降低心血管事件风险,FACET研究证明，蒙诺降压疗效与氨氯地平相似,一项随机、开放性、平行分组试验，对比高血压伴2型糖尿病患者应用福辛普利和氨氯地平对血脂和血糖控制的影响。研究纳入380名高血压伴2型糖尿
25、病患者，189人服用福辛普利20mg/天， 191人服用氨氯地平10mg/天。,蒙诺平稳降压同时有效降低心血管事件风险,FACET 研究：对于伴高血压的2型糖尿病患者，蒙诺比氨氯地平显著降低中风、急性心梗和心绞痛住院风险达51%,Tatti P, et al. Diabetes Care. 1998;21(4):597-603.,蒙诺较氨氯地平更早、更多降低高血压2型糖尿病患者的尿蛋白排泄率,一项多中心、开放、随机、前瞻性、平行试验，试验纳入453名伴2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血压患者，随机分组接受氨氯地平（5-15mg/天）、福辛普利（10-30mg/天）或氨氯地平+福辛普利（5/10-1
26、5/30mg/天）治疗。,Fogari R et al. AJH. 2002;15:1042-1049.,蒙诺对中国2型糖尿病患者效果同样显著,一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，试验纳入38名伴中度肾功能不全的2型糖尿病中国患者，随机分组接受福辛普利20mg/天，或安慰剂治疗。比较两组的24小时尿蛋白排泄率和肌酐清除率,Tong PC, et al. Diabetes Obes Metab. 2006 May;8(3):342-7.,蒙诺独特的药理学特性,63.9%的中国糖尿病人群伴CKD,Journal of Diabetes and Its Complications 22 (200
27、8) 96103,n =1009,蒙诺：24小时平稳降压，真正一天一次的ACEI,中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志2007年2月35卷2期：P97106. Zannad F, et al. Am J Hypertens. 1996;9(7):633-43.,FDA对每日一次降压药物的要求：谷峰比值50%,最新中国ACEI专家共识推荐：蒙诺是真正肝肾双通道代偿排泄的ACEI,Hui KK, et al. Clin Pharmacol Ther 1991;49(4):457-67. Singhvi SM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1988;25(1): 9-15.,肾功能不全患者使用蒙诺极少引起药物蓄积,Weber M. Drug Investigation 1991; 3 (Suppl. 4): 311. Kaiser G, et al. Amerucan Journal of Hypertension. 1989;117(3):746-750. Perindopril(Coversyl) product monograph. Adis Press19,1989.,