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1、第七篇 内分泌系统疾病,第十三章,Cushing综合征,（Cushings syndrome） 武汉科技大学内科学教研室,林 萱,1. 掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因 2. 病理生理要点、临床特征和治疗方法,讲授目的和要求,讲授主要内容,定义 临床表现 诊断和鉴别诊断 治疗,Cushings syndrome 皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多,定 义,肾上腺解剖位置,肾上腺,肾上腺下极薄层断面,下丘脑-垂体肾上腺轴,肾上腺,糖皮质激素,肾上腺解剖与相
2、应激素,盐皮质激素,球状带,束状带,性皮质激素,网状带,原发性醛固酮增多症 Cushing 综合征 先天性肾上腺皮质增生症,髓质,肾上腺素 去甲肾上腺素,嗜铬细胞瘤,库欣综合征临床类型： 1. 典型病例 2. 重型 3. 早期病例 4. 以并发症为主者 5. 周期性,临床表现,1 脂质代谢紊乱 向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性,皮肤菲薄，皮肤弹性纤 维断裂，可见微血管的紫纹；毛细血管脆性增加易有皮下淤血；肌萎缩及无力；骨质疏松，病理性骨折 机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡,2 蛋白质代谢紊
3、乱,外周组织糖利用减少 肝糖输出增多 糖异生增加 糖耐量受损 继发性 (类固醇性) 糖尿病,3 糖代谢紊乱,机制：过多Cortisol 致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌),4 电解质紊乱,导致高血压的原因： Cortisol盐皮质样作用 容量扩张 血管活性物加压反应增强 血管舒张受抑制,5 心血管病变,6 全身及神经系统 肌无力、不同程度的神经、情绪反应，可有类偏狂,7 对感染抵抗力下降 免疫功能抑制 抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱,多血质：（RBC，WBC增多） 淋巴组织萎缩 淋巴细胞和白细胞百分比率减少
4、,8 血液改变,机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？) 男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软,9 性腺功能障碍,库欣综合征临床表现,ACTH- 非依赖性 肾上腺瘤 30.2% 肾上腺癌 2.7% 小结节样增生 2.7% 大结节样增生 1.4% ACTH-依赖性 Cushings 病 53.4% 异位 ACTH 综合征 9.6%,各种类型的病因及临床特点,(1) 依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男 = 2:
5、1),1、依赖ACTH的库欣综合征,ACTH,F,特征： 垂体ACTH腺瘤 双侧肾上腺增生分泌大量皮质醇,垂体微腺瘤,双侧肾上腺增生,库欣病（垂体瘤所致）,(1) 可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤 (2) ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生,肿瘤组织病理特点:,垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可 抑制其分泌 (2) 不依赖CRH (3) ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL,肿瘤组织功能特点:,垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺 皮质增生，由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、 胰腺癌等引起,分型： 1）缓慢发展型 2）
6、迅速进展型,(2)异位ACTH综合征,ACTH,F,Ectopic ACTH,异位 ACTH 综合征,特征 垂体外肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质增生并分泌大量F 以 肺、胸腺和胰腺癌多见,TC,H,BC,双侧肾上腺增生,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,常见原因(按发病率顺序) 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤,神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤,(1)肾上腺皮质腺瘤 占库欣综合征20% 成年男性多见 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多 程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色,
7、表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,2、不依赖ACTH 的库欣综合征,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,(2) 肾上腺皮质癌 占Cushings syndrome 5%以下 体积常100g，腺瘤直径5cm 包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、 肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多 有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多 DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮),ACTH,F,肾上腺肿瘤引起的Cushing综合征,特征 不依赖ACTH而自主分泌大量F 瘤外和对侧皮质萎缩,
8、肾上腺腺瘤,肾上腺癌,(3)不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生,多为儿童 库欣综合征表现或为家族性发病 肾上腺多结节(多数直径0.5cm) ACTH降低 大剂量DXM不可抑制(自主分泌),(4)不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生 肾上腺增大，重量可达24500g 结节直径0.5cm 多为良性 ACTH降低 大剂量DXM抑制不明显,诊断步骤： （1）是否为库欣综合征 （2）库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,1. 有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹 2. 症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别,临床表现,1. 血生化：
9、血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低 2. 影像学检查： X线：骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT ：双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI ：垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影,肾上腺皮质腺瘤 碘化胆固醇核素扫描 (后位观) 静脉注射放射性药物 5天后照相,(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl) 8Am：275+66nmol/L (165-441) 4Pm 129.6+52.4nmol/L(55-138) 12N 96.5+33.10nmol/L(55-138),3.糖皮质激素异常 的测定,异常血
10、浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天,(2) 24h尿游离皮质醇(24hUFC) 血浆游离皮质醇肾小球滤过，大部肾小管重吸收，小部随尿排出, 不受昼夜分泌节律影响，具较大诊断价值 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高 库欣病及腺瘤轻度或明显升高 连续3次正常, 可排除库欣综合征,地塞米松（dexamethasone）抑制试验 目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质 激素抑制？为何选择地塞米松？ 作用强大(泼尼松40倍)而用量小 代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰，皮质醇抗体不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定,目的
11、：鉴别肥胖与库欣病 方法：，连续2天测定试验口服地塞米松0.6 q6h ,0.75mg q8h，1mg qd 前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC 结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50% 以下，库欣综合征多数不能抑制到50%以下,a.小剂量地塞米松抑制试验,目的：鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌 方法：口服地塞米松2mg q6h,连续2天测定试验 前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC 结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制 ACTH分泌，异位ACTH综合征和肾上腺皮质 肿瘤者大多不能被抑制,b.大剂量地塞米松抑制试验,(4)尿代谢
12、产物测定 a. 24h尿17-OHCS皮质醇和可的松的四氢代谢产物 正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿,睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高,b. 24h尿17-KS(17-ketosteroid),4.血浆ACTH测定,ACTH来源于POMC(腺垂体) 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增 加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相 区别
13、,正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),一、Cushings disease治疗 1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现,治 疗,暂时性肾上腺功能不足的处理,手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg；第23天150mg；第45天100mg；第67天50mg；一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月；术后46个月ACTH分泌功能可恢复,2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者 肾上腺一侧
14、全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器) 术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)，激素替代治疗,3. 垂体放疗：轻症或儿童 成人有效率15%20% 4. 垂体大腺瘤：开颅手术 5. 药物治疗,1)溴隐停(bromocriptine)： 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程 36月 副作用：嗜睡、体重增加,5. 药物治疗,二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌 手术治疗切除肿瘤 术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期 糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减
15、量, 维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月,三、不依赖ACTH的双侧肾上腺结节性增生,1. 双侧肾上腺切除 2. 糖皮质激素替代治疗,四、 异位ACTH综合征 1. 治疗原发性肿瘤 2. 不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂 美替拉酮(metopyronetest, metyrapone) 氨鲁米特(aminoglutethimide) 米托坦(0,p-DDD) 酮康唑（Ketoconazole）,Cushings disease进行垂体或肾上腺手术前后的处理,一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故手术前后需妥善处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg，以后每6小时1次100mg，次日起剂量渐减，5-7天可视病情改为口服生理量。,预后,有效治疗者： 病程久者： Cushing病：,复习思考题,1. 皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？ 2. Cushing病的主要诊断和治疗原则？ 3. Cushing病的实验室检查和特殊影像学检查 的临床意义？,