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1、中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗,上海瑞金医院 沈志祥,原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）,1929年Bailey首先描述 临床上重视 近几十年发病率在升高 与其他脑部肿瘤不一样PCNSL 对治疗有反应，强烈的治疗方案可使PCNSL持续缓解甚至治愈 强烈治疗可使神经系统显著功能紊乱,流行病学,尸解证实：PCNSL约占所有脑部肿瘤的1%, 淋巴瘤的12% 全国资料：19731975与19821984 PCNSL发病率3倍增加 而眼淋巴瘤增加为1.5倍 眼淋巴瘤与其他结外淋巴瘤 有类似增加，但PCNSL不成 比例 近10年发病率逐渐上升,比20年前增加了3-17倍,PCNSL发病率增高原因,不是因
2、诊断技术、影象学改善所致 PCNSL主要影响60y，但资料表明并非人群老化所致，各种年龄发病率均 HIV感染的人群PCNSL发病率为1.69.0%，随着HAART（高活性抗后病毒治疗）引入，PCNSL发病率下降可能通过对CD4计数，因PCNSL的敏感性与CD4计数成负相关,病理,总体上，PCNSL是一种柔软的细粒状不太明确病损。相关的坏死、出血和新生血管形成并不常见（除了AIDS相关PCNSL） 显微：PCNSL是一种弥漫性损伤伴血管中央性生长形成，某些肿瘤甚至侵入血管壁。除了恶性淋巴细胞外，有不同数量的小、良性、反应性T淋巴细胞和反应性星状细胞。恶性淋巴细胞可随意侵入到周围正常脑组织（尸解证
3、实）,病理,免疫组化： 区别PCNSL与高度恶性神经胶质瘤和转移性癌极为有用. LCA（白细胞普通抗原）可鉴别恶性细胞为白细胞，但一部分PCNSL可LCA（-）90%为B细胞（CD20+），常为弥漫大细胞，免疫母大细胞、淋巴母细胞亚型 原发性T淋巴细胞PCNSL也有报道（CD3+，CD45RO+）,少见,组织学,PCNSL与系统性NHL不能区别 生物学：PCNSL生物行为似侵袭性应被认为是 高度恶性 细胞遗传学：已证实有染色体1，6，7和14号克隆性异常存在，与系统NHL相似 细胞表面标志：NCAM和integrin与系统性淋巴 瘤相似 Kumanishi等：4例/5例PCNSL有P15和P1
4、6 丢失,发病机理,PCNSL可来自系统性淋巴瘤种植于多种脏器包括脑。免疫系统可识别排除除脑部外淋巴瘤 脑部为免疫特许的部位，允许恶性淋巴细胞存在、发展 但不同意见：其他免疫特许部位睾丸 无PCNSL相伴随的淋巴瘤,发病机理,另一理论：在炎症过程后，淋巴细胞陷留于CNS遭受恶变PCNSL 但炎症过程总是唯一吸引T淋巴细胞，而PCNSLB细胞为主 而且PCNSL发病率并不因为CNS炎症增加而 已知：T淋巴细胞正常情况有通道进出CNS B淋巴细胞正常情况无通道进出CNS,临床特征,免疫正常:60岁; 免疫缺陷:30岁 典型患者为5570岁老人 就诊前常仅有数周症状史 早期症状常为认知和个性变化反映
5、PCNSL偏爱涉及额叶、胼胝体、脑室四周深部结构 PCNSL在约1/3患者为多病灶，可表现任何局灶性神经系统症状 10%患者有癫痫发作，较神经胶质瘤和转移癌发病率低 年轻（60岁）和PS佳最主要预后因子,临床特征,40%患者有软脑膜散布，但常无伴随临床症状 原发性软脑膜淋巴瘤罕见典型表现为颅内压，多病灶颅神经病变，多水平神经根累及 初诊均应检查CSF异常示预后差 LDH、2-MG、 -葡醛酸酶提示软脑膜淋巴瘤 当常规细胞学检查不明确，免疫组化和Ig基因重组有助于诊断,临床特征,约15%PCNSL患者就诊时有眼部症状 而50%-80%孤立眼淋巴瘤进展脑实质淋巴瘤 有一半患者有眼部症状，一半患者无
6、症状 孤立性眼淋巴瘤常易误诊为慢性玻璃体炎或葡萄膜炎 PCNSL患者很少合并系统性淋巴瘤,临床特征,AIDS相关PCNSL常累及年轻人（3040岁），常伴癫痫发作（25%） 自HIV诊断平均潜伏期为5年 某些研究发现在AIDS相关PCNSL有更高多发性损伤的发病率,检 查,最佳PCNSL神经影象学检查为MR（钆增强）大部分损伤累及胼胝体基底神经节。钙化、出血、囊肿形成少见 CSF 眼部检查包括裂隙灯检查 HIV血清学 BM涂片、活检 影象学特点:75%单发,100%锝99摄取增加,原发性CNSL的脑(脊)膜播散的展望研究 德国柏林 Agnieszka Korfel et al.,方法,282例
7、免疫缺陷PCNSL患者 (2001-2007) 中位年龄 62岁(19-81岁) 中位KPS 70% CSF分析:细胞计数,蛋白质,细胞形态, IgH重链CDR III片段 N.S MRI,282例患者MD检测结果,细胞形态学 n=205 -(+) 33 (16.1%) 可疑 20 (9.8%) -(-) 152 (74%) CD3 PCR n=171 单克隆 19 (11.1%) 多克隆 113 (66%) 无PCR产物 39 (22.8%) MRI结果 n=217 -(+) 8 (4%) -(-) 209 (96%),PCR和细胞形态学比较,MD在具有CSF (淋巴)细胞增多或蛋白质增多,
8、结论,MD发病率在PCNSL是低的 细胞形态学和PCR二者检测不协调很明显,故二者应互补 MD发生可能性在CSF淋巴细胞增多症患者高 (OR 2.48, p=0.018),而CSF蛋白质对MD检测无预测作用 (+)试验的临床相关性仍不知道,原发中枢淋巴瘤治疗手段,手 术 放 疗 化 疗 免疫治疗,PCNSL：手术价值,手术仅起诊断作用，而无治疗作用。 单纯手术 生存期: 与无治疗患者相同，OS 1-4月 手术切除范围:不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期，加重不可逆的神经损伤 立体定位活 常规开颅手术,PCNSL放疗价值,放疗高度敏感，有效率90 单纯放疗复发率高，10-14月内复发率80
9、多数为照射野内复发， 中位OS 13-16月 5年OS 3- 4 化疗后加放疗可明显提高疗效,全脑RT多年来是标准的治疗手段，也是必要的病变的弥漫性浸润 颅脊柱RT并不增加额外生存好处，通常伴明显副反应，限制化疗进行 全脑RT最适剂量：有争议一般认为40-50Gy，额外剂量增加并不改善局部肿瘤控制或存活,适用于任何颅内肿块所致血管性水肿 PCNSL皮质激素有强大溶瘤作用 在40%患者可使肿瘤溶解和X线片上退缩作用快速（24-48h），肿瘤退缩症状减轻,皮质激素,通过BBB药物,亚硝脲类 （ BCNU, Me-CCNU, ACNU ） 甲基苄肼 ( Procarbazine ) VM-26 ,T
10、eniposide MTX / CF Ara- C , liposomal Ara-C IT Doxil, Idarubicin Docetaxel Temozolomide, Tamodal ,化疗使用明显改善PCNSL疗效 但标准化疗方案（CHOP、MACOP-B） 对PCNSL无效无法穿透血脑屏障 HDMTX：最佳单因子选择 标准剂量并不透过血脑屏障 1g/m2 可使颅脑内肿瘤杀灭 3.5g/m2可使CSF内肿瘤杀灭 最佳方案：HDMTX或其他化疗疗效药物RT,化疗,联合化疗方案,PCNSL治疗进展 (1),联合治疗方案,化疗,单一化疗：复发较早 联合化疗：更易发生延迟神经毒 HDCT+
11、AutoPBSCT代替大剂量 巩固治疗+RT，从而减轻治疗相关神经毒有待研究证实,治疗相关神经毒,HDMTX+RT延迟神经毒 尤其在老年人中发生 症状：痴呆步态失调，排尿功能紊乱 60岁 90%存活1年将会发生上述病症 一般于治疗一年内发生症状 年轻患者：完成治疗7-10年后发生脑血管病变，或独立发生或与脑白质病共存 颅脑RT后10-20年可发生加速脑血管硬化,儿童：接受HD MTX可发生中风样意外 常于化疗后数天或数周发生， 常可自发缓解 PCNSL本身也可因血管中央肿瘤细胞溶解可损伤邻近内膜导致脑血管意外发生,复发,联合治疗复发危险约50%，常于完成最初治疗的二年内，但复发也可迟至5年发生
12、 有眼或软脑膜病变更易复发 复发主要在脑原发病灶或远侧 全身复发约占10% 进一步治疗可导致短暂缓解：包括既往已用HDMTX、HD Ara-C、HD-CTX 强烈化疗+自身PBSCT标准治疗,类似于儿童中应用方法 IT （MTX，Ara-C，Dx） HDCT（MTX 1500mg/m2，Ara-C 2g/dx5） 颅脑照射 上述方法可使CNS复发率从30%减少到5-10%，但颅脑照射仍有争议（疗效和毒性）,CNS预防（成人ALL）,不同亚型CNS预防,滤泡性和其他淋巴细胞性淋巴瘤 CNS累及可能性1%，预防不必要（除非转型） Burkitt和淋巴母细胞性（T或B）淋巴瘤SCNSL预防治疗（IT
13、、HDMTX、HD Ara-C、CRT）SCNSL明显下降,DLBCL和PTCL-NOS,缺乏统一意见 IPI高危（LDH、结外一个以上病灶累及）SCNSL 睾丸累及、副鼻窦累及SCNSL 上述患者应选择预防性CNS治疗,PCNSL有病变原发、限于CNS、表达CD20的特点 抗CD20单抗不能透过BBB，经Ommaya囊向侧脑室注射 化疗药物和抗CD20单抗，可充分发挥局部抗肿瘤作用 辅以由易于透过BBB的药物为主组成的全身化疗方案，以期进一步增加疗效和清扫全身潜在病变,免疫治疗,研究目的,探索经Ommaya囊脑室内注射美罗华 治疗B细胞PCNSL的安全性和有效性 (包括颅内感染）,* J N
14、eurooncol, 2002, 59: 213-6 Ann Hematol, 2001, 80 Suppl 3: B113-7,研究对象,B细胞PCNSL患者（自2002年） 入选标准 (1) B-cell来源: 所有标本取自颅内病变切除和 / 或活检，经形态和免疫组化证实。 (2) 经增加CT和 / 或MRI, PET证实病变局限于CNS（包括大脑半球、脑干、小脑、蛛网膜、脊髓）。 (3) 临床体检除外浅表淋巴结肿大及占位病变。 (4) 胸、腹、盆腔CT除外淋巴结肿大和实性占位病变。 (5) 骨髓穿刺骨髓活检除外淋巴瘤骨髓浸润。,安置Ommaya囊,原发CNS淋巴瘤 患者埋入Ommaya
15、囊，药物通过脑室内导管导入侧脑室,侧脑室,脑室内导管,Ommaya 囊,肿瘤组织,Ommaya 囊， 脑室内免疫化疗,全身化疗*,W1,W2,W3,A,试验设计(新诊断患者),W4,W5,W6,W7,W8,MTX 10mg + Dex 5mg,Ara-C 25mg + Dex 5mg,美罗华 3050 mg + Dex 2mg,B,方案A MTX 35g/m2, d1 VCR 2mg, d1 Ifosfomide 800 mg/m2, d24 Dex 10mg/m2, d24,方案B Carmustine 125 mg, d1 Teniposide 50mg or Etoposide 100m
16、g, d13 Vindestine 4mg, d1 Dex 20mg, d14,W9,Cycle 1,Cycle 2,W10,Cycle 1,Cycle 2,A,B,* 美罗华 500-600 mg weekly 4-6,Cycle 3,疗效评估,治疗前后神经精神症状、体征的变化。 每2-3个月复查脑CT、MRI或PET。 CSF随查。,CR, complete response; CRu, unconfirmed complete response; RPE, retinal pigment epithelium PR, partial response; PD, progressive disease Abrey LE, et al. JCO 2005, 23: 5034-5043,PCNSL疗效标准 International Primary CNS lymphoma Collaborative Group, 2004,患者资料,可评估患者 8 男性 / 女性 6 / 2 中位年龄 (岁) 54 (38-78) 新发病 / 复发患者 7 / 1 CD20+ 8,疗效,治疗后3月CR / CRu 8 / 8 中位生存时间 (月) 30 (7-92) 持续缓解 7 / 8 复发 2 / 8 死亡 1 / 8,谢谢,