乙型肝炎的流行病学.ppt

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1、乙型肝炎的流行病学,HBV的流行,乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一 超过3.5亿人存在慢性HBV感染 每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC）,WHO Fact Sheet 2000,HBV流行与肝细胞癌（HCC）的发生,HBV携带者的全球流行情况,HBsAg 携带者 流行情况 8% 资料不全,原发HCC的年发生率,病例数/100,000 人口 13 310 10150 资料不全,WHO 1999,乙肝病毒感染具有全球性影响 患者队伍庞大 严峻的自然结局 慢性感染一旦形成，要消除就困难/不可能 沉重的经济负担 需要以下紧急行动来解决难题 免疫接

2、种计划 慢性感染患者的治疗干预 教育推动传播/感染的预防,HBV: 一个全球性难题,HBV的负担,预期寿命下降 生活质量丧失 终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症费用高昂 HBsAg阳性患者: 住院机会更多 住院时间更长 保健费用随CHB进展而增加,Pereira. Transfusion 2003; Steinke et al. Gut 2002,HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的传染性比HIV高50-100倍。 传播模式: 围产期的/垂直的 儿童-儿童传播 不安全的注射和输血/输液 性接触,传播模式,WHO Fact Sheet 2000,传播方式的流行情况,在高

3、度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。 在没有疫苗接种的国家，水平传播常见。 在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。,WHO Fact Sheet 2000,高危人群,发生慢性乙型肝炎风险较大的个体： 新生儿垂直传播 小于3岁的婴儿 免疫功能不全的个体 接受化疗的患者 血透患者 接受移植患者,HBV感染转归决定于感染时的年龄,慢性感染,有症状的急性感染,出生,16 个月,712 月,14 岁,大龄儿童和成年 人,感染时的年龄,WHO 2001,感染结局（%）,HBsAg阳性患者中， HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。 在地中海地区高

4、达90% 在亚太地区约为3055% 在北欧约为3050% 在美国高达40% HBeAg 阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。,1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002,HBeAg阴性乙肝的流行状况,乙型肝炎病毒与疾病,HBV的特征,双链DNA病毒 嗜肝病毒 4个开放阅读框架 高病毒血症 高感染性 整合到宿主基因组 在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用,Ganem, Prince. N Engl J Med 2004,DNA 聚合酶,HBV DNA,包含乙肝病毒 表面抗原

5、的 外部脂质包膜,内部核心蛋白 (HBcAg),HBeAg,HBsAg,HBV的示意图,HBV的病毒蛋白,前核壳前体蛋白, HBcAg 和 HBeAg,核壳,C,前-S1、前-S2 和HBsAg,包膜,S,阅读 框架,蛋白质,编码,P,聚合酶,X,X 蛋白,HBV DNA 多聚酶,X 蛋白 1, X 蛋白 2,cccDNA,HBV mRNA,内质网,高尔基体,HBV 复制周期,DNA 依赖聚合酶,RNA依赖聚合酶,新的细胞,Reproduced from Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004, with permi

6、ssion from Elsevier,胞核,肝细胞,HBV 基因型,Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002,HBV基因型的相关含义？,与HBV基因型相关的有： 临床转归 （进展到肝硬化和肝癌) 前C区突变的发生率 对于干扰素治疗的应答,Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002,疾病进展,急性HBV感染,90% 新生儿,2530% 儿童,10%成人,进展的慢性肝炎,肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,静止的携带者,EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. He

7、patology 2004 (AASLD Guidelines),慢性感染,1540%,爆发性肝衰竭,2%,慢性感染的症状和结局,慢性感染期间： 血清ALT水平升高 肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低则可停止进展 代偿性肝硬化： 肝硬化，但肝功能残留 失代偿肝硬化：肝功能显著减退 肝癌 ： 世界范围内，HBV 是肝癌的首要原因 死亡：严重的肝损害导致肝衰竭,Hoofnagle, di Bisceglie. N Engl J Med 1997,HBeAg阳性,HBeAg阴性/抗HBe阳性,ALT,HBV-DNA,正常/ 轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者

8、状态,HBeAg阴性 的慢性乙肝,HBeAg阳性 的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,慢性乙肝感染的过程,中/重度慢性乙肝,肝硬化,HBeAg阳性,HBeAg阴性/ anti-HBe阳性,HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成,Brunetto. J Hepatol 1991,慢性乙型肝炎的诊断和监测,筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性,确定HBV感染 评估 感染状态 (急性、恢复或慢性) 疾病的级别和阶段 监测 疾病进展 肝细胞癌的早期检出 治疗效果 治疗 预防HBV相关疾病的并发症 预防其它感染,感染,复制,血清学诊断的三个步骤,

9、疾病活动,血清标志,HBsAg、抗-HBc、抗-HBe,HBeAg、HBV DNA,ALT,1,2,3,HBV感染的诊断：利用血清标志,急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式,B 慢性HBV感染,抗原或抗体水平,Weeks since exposure,Years since exposure,0,5,10,15,20,48,2,4,6,8,10,HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe ALT,Ganem, Prince. N Engl J Med 2004,A 急性自限性HBV感染,抗原或抗体水平,Weeks since expo

10、sure,Years since exposure,0,5,10,15,20,48,2,4,6,8,10,HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe ALT, 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved,HBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和 生物化学标志,HBsAg 检测2次，间隔至少6个月 HBsAg两次均阳性 没有出现抗-HBs HBV DNA HBeAg 升高、波动、异常的ALT,慢性HBV感染,Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD G

11、uidelines),HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准,HBsAg阳性6个月以上 HBeAg阴性6个月以上 抗-HBe阳性6个月以上 血清HBV DNA可检测到 持续或间歇升高的ALT 排除肝病的其他原因 肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当,Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),以下考虑治疗： HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN HBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN 以下考虑监测： HBeAg阳性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2

12、x ULN HBeAg阴性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN 以下不需治疗: HBeAg阴性、 HBV DNA 12 x ULN，排除肝病的其他原因),患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？,*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用,Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗目标、策略和指南,HBeAg阳性乙肝治疗目标,短期可行目标： 推荐终点：HBeAg血清转换1 其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常 长期目标 预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最

13、终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期,1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标,HBsAg血清转换: 认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态 HBsAg血清转换使CHB最接近治愈 但在较短时间内能实现转换的不常见,Ganem, Prince. N Eng J Med 2004,HBeAg血清转换: HBeAg阳性乙肝 持久缓解的标志,在慢性HBV感染过程，HBeAg存在与进展性肝脏疾病相关 HBeAg血清转换（HBeAg消

14、失和抗-HBe出现）与以下相关：15 HBV DNA降低，ALT复常 临床病情缓解 组织学上炎症活动度显著减轻 HBsAg血清转换 持续HBeAg血清转换（自发 或干扰素诱导611）明显有利于长期转归（生存利益、无疾患生存期）,1. Realdi et al. Gastroenterology 1980; 2. Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; 3. Liaw et al. Gastroenterology 1983; 4. Chu et al Hepatology 1985; 5. Liaw et al Hepatology 1991; 6. Hsu

15、 et al. Hepatology 2002; 7. Lok et al. Gastroenterology 1993; 8. Niederau et al. N Eng J Med 1996; 9. Lau et al. Gastroenterology 1997; 10. Krogsgaard. J Viral Hep 1998; 11. Lin et al. Hepatology 1999,HBeAg血清转换后的转归,HBeAg血清转换,HBsAg消失/血清转换 病情缓解 防止HCC 生存期延长,Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. He

16、patology 1986; Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HB

17、eAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局,van Zonneveld. Hepatology 2004,治疗开始后的时间 (年),HBsAg消失患者的比例,* 应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失,50%,HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答,IFN治疗后的长期转归,慢性乙肝的治疗策略,有期限的治疗 治疗后取得持续应答 实现这种策略最好应用IFN 为基础的方案 不需要持续用药的情况下，获得长期临床收益 长期维持治疗

18、 患者只要处于治疗中，HBV被有效抑制的状态就能维持 实现这种策略最好应用核苷/核苷酸类似物。 治疗一旦终止，复发率高 HBV DNA长期抑制能增加生存利益，但被耐药风险所抵销,核苷/核苷酸类似物,干扰素,慢性乙肝治疗的选择,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,T辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性T细胞,抗原提呈细胞,B细胞,HBeAg阳性乙肝的现行治疗指南,1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Liaw et al. J Gastroenterol Hepatol 2003 (APASL Guide

19、lines); 3. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),三个公布指南的推荐内容存在细微的差异 推荐的一线治疗: EASL = IFN1 APASL = IFN 或 拉米夫定2* AASLD = IFN，拉米夫定或阿德福韦3 推荐的治疗终点: HBeAg血清转换3,* IFN用于 ALT 2-5 x ULN；拉米夫定用于ALT 25 x ULN和5 x ULN,改善临床结局的治疗策略,一线治疗 疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高 如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN 理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性,生存

20、,HBeAg 血清转换,是,否*,二线治疗 维持治疗 如核苷/核苷酸类似物 理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性,*or IFN contraindicated / not tolerated,有限的治疗期 更为持久的应答 (HBsAg消失/血清转换) 不诱导抗药变异 药理学改进，能做到1周1次给药 与核苷酸类似物相比，不良反应较多,CHB现行治疗的优点和局限,比IFN更经济 (如果仅给药1年) 耐受性好 持续应答虑比IFN低 长期治疗抗药变异风险增加,对发生拉米夫定抗药有效 诱导变异低 比拉米夫定更昂贵 应答的持久性，长期安全性和 抗药风险尚不清楚,拉米夫定,阿德福韦,有限的治疗期

21、 更为持久的应答 (HBsAg消失/血清转换) 不诱导变异 峰值相关的不良反应,IFN,派罗欣,HBeAg阳性乙肝应答预测的基线因素,1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Marcellin. EASL 2002; 3. Craxi. J Hepatol 2003; 4. Erhardt. Hepatology 2000; 5. Hou. Hepatology 2001,对于常规IFN、拉米夫定和阿德福韦1,2 治疗前高ALT水平 对于常规IFN和拉米夫定的应答1 低治疗前HBV DNA 炎症坏死的程

22、度高 成年人感染 针对常规IFN的应答1,35 基因型B (vs C) 基因型A (vs D),HBeAg阳性慢性乙型肝炎的核苷/核苷酸类似物治疗,单一作用模式 抑制病毒DNA多聚酶 目前已获得批准的 拉米夫定、阿德福韦 即将批准的 恩替卡韦 (和其它),核苷/核苷酸类似物,拉米夫定,单一作用模式 以假核苷酸起作用 链终止 抑制病毒DNA多聚酶,拉米夫定,拉米夫定治疗期间HBeAg阳性乙肝患者 的应答,* 杂交或bDNA分析；NA = 未知,Adapted from the Lok, McMahon AASLD Practice Guidelines 2003 (available at ww

23、w.AASLD.org),拉米夫定：需长期维持治疗以达到 HBeAg血清转换,HBeAg血清转换 (%),5年疗程中，HBeAg血清转化率的变化,Lok. Gastroenterology 2004,治疗年份,16%,17%,23%,28%,35%,995,773,654,561,141,拉米夫定治疗停药后复发率,98个HBeAg阳性CHB患者 拉米夫定 150 mg/天 取得血清转化者的平均治疗时间为9.3 3 月 HBeAg血清转化2-4月后停用拉米夫定,停药后复发率*,治疗中应答,HBeAg 血清转换 (%),1年,2年,复发* (%),* ALT升高 (94%), HBeAg 再现(8

24、1%),Song et al. Hepatology 2000,35%,49%,37%,拉米夫定治疗获得的HBeAg血清转不如 IFN持久,累计 HBeAg复发率（）,0 26 52 78 104 130 156,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,治疗结束的周数,拉米夫定,IFN,Adapted from van Nunen et al. Gut 2003,HBeAg血清转换,达到HBeAg血清转化患者治疗结束后的累计复发率,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,M552V/I的累计检出率(%),治疗期间 (月),拉米夫定耐药患者的M55

25、2V/I突变株的 累计检出率,Adapted from Lok et al. Hepatology 2000,拉米夫定耐药随时间增加,发生耐药的患者 (%),Lok et al. Gastroenterology 2003,年,23%,46%,55%,71%,65%,肝硬化患者使用拉米夫定的维持治疗,研究设计 HBeAg阳性或检出HBV DNA的HBeAg阴性患者 有高度纤维化的代偿性肝病（Ishak 纤维化计分 46） 拉米夫定维持治疗，100mg/天，对照组为安慰剂 平均治疗期为32个月,Liaw et al. N Eng J Med 2004,肝硬化患者拉米夫定维持治疗,疾病进展,HCC

26、,Child-Pugh计分增加,患者%,患者%,患者%,安慰剂 n=215,拉米夫定 n=436,Liaw et al. N Eng J Med 2004,年,1,2,3,然而，耐药的形成抵销了应答率,野生株 (n=221),YMDD变异株 (n=209) (49%),时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,发生YMDD突变后的疾病进展与时间的关系,病情进展的患者 (%),安慰剂 (n=215),5%,13%,21%,Liaw et al. N Eng J Med 2004,优点 口服给药 很少副作用 对晚期患者安全 (失代偿肝硬化，移植) 与安慰剂

27、相比，在晚期患者中减少疾病进展 缺点 治疗结束时的应答率较低 持久缓解率低 疗程不确定/长期维持治疗 拉米夫定诱导的YMDD突变、耐药 复发率高 停止治疗后可能出现危及生命的ALT升高,拉米夫定治疗CHB: 小结,阿德福韦,0,15,30,45,60,75,6%,患者的百分率(%),12%,HBeAg 血清转化,Marcellin et al. N Eng J Med 2003,阿德福韦治疗期间HBeAg阳性乙肝 患者的应答,EOT 应答 (48 周),25%,53%,HBeAg消失,11%,24%,组织学改善,拉米夫定和阿德福韦耐药率随时间增加,发生耐药的患者 (%),拉米夫定1,1. Lo

28、k et al. Gastroenterology 2003; 2. Qi et al. J Hepatol 2004,阿德福韦2,年,23%,46%,55%,71%,65%,4%,2%,0%,NA,NA,NA = 无资料,阿德福韦对拉米夫定耐药患者的作用,1.Peters et al. Gastroenterology 2004; 2.Benhamou et al. EASL 2002; 3. Schiff et al. Hepatology 2003,阿德福韦对拉米夫定耐药的HBV有效1，且对特殊患者群体有效: HBV/HIV 合并感染2 接受肝移植前后的患者（OLT)3,1. Heath

29、cote et al. AASLD 2001; 2. Chang et al EASL 2004; 3. Shiffman et al. EASL 2004,阿德福韦与治疗后的ALT升高有关 (24%患者，10 x ULN) 在HBeAg阳性和阴性患者中，阿德福韦停药后血清HBV DNA 水平回复到基线1 尽管近期资料提示，HBeAg血清转化在停药后能维持，2 但HBsAg血清转化非常少见3,阿德福韦和停药,阿德福韦治疗慢性乙肝患者: 小结,优点 对拉米夫定耐药患者有效 对移植和HBV/HIV合并感染患者安全 口服给药 很少副作用 缺点 治疗结束时的应答率中等 持久治疗应答的证据不足 肾功能不

30、全时需调整剂量1 停止治疗后ALT升高2 低水平的病毒抵抗3,1. Knight et al. J Hepatol 2002; 2. Zeng et al. AASLD 2004; 3. Xiong et al. EASL 2003,恩替卡韦,Chang et al. AASLD 2004,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者,*400 cp/mL,恩替卡韦与拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的比较,Chang et al. AASLD 2004,50,21%,18%,0,10,20,30,40,n=354,n=355,P=NS,HBeAg血清转化 (%),10,-,6.98 log,1

31、0,-,5.46 log,10,-,8,-,7,-,6,-,5,-,4,-,3,-,2,-,1,0,0,12,24,36,48,周,*,*,*,PCR检测的HBV DNA (log 拷贝/mL),10,-,6.98 log,10,-,5.46 log,10,-,8,-,7,-,6,-,5,-,4,-,3,-,2,-,1,0,0,12,24,36,48,*,*,*,*治疗中每次比较均为 P0.0001,HBV DNA 抑制,优点 治疗结束时的病毒应答好，但HBeAg血清转换水平中等 (与拉米夫定相近) 口服给药 很少副作用 与拉米夫定相比，耐药发生率更低 缺点 缺乏长期持续应答资料 可能存在停止

32、治疗后ALT升高 对于拉米夫定耐药患者，延长治疗可引起新的突变,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者:小结,普通a干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者, 干扰素 (IFN),两种作用方式 免疫活性 增强MHC I 类蛋白的表达 激活 CTL 和 NK 细胞 抗病毒 介导2,5-寡聚腺酸聚合酶，清除病毒 诱导蛋白激酶,Kuhlen, Samuel. Virology 1999; Gale, Katze. Pharmacol Ther 1998,a干扰素,IFN的作用方式,抗病毒活性,免疫活性,T 辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒 T 细胞,抗原递呈细胞,B 细胞,各研究中的不同点 病人的特性 治

33、疗的剂量和疗程 随访时间 研究终点 差异较大的应答谱 总体上，从12%到 44% 亚洲人群为主时，从12% 到 25% 3,12,13 对普通干扰素的应答明显优于对照,普通 IFN 对于 HBeAg阳性乙肝总体疗效,1. Di Bisceglie 1993; 2. Chen 1999; 3. Lok 1992; 4. Perrillo 1990; 5. Wong 1995; 6. Carreno 1987; 7. Thomas 1994; 8. Alexander 1987; 9. Fattovich 1989; 10. Hoofnagle 1988; 11. Realdi 1990; 12.

34、 Cooksley 2003; 13. Yuen 2001; 14. Schalm 2000,HBeAg阳性乙肝在治疗结束后对普通干扰素的应答,1. Di Bisceglie et al. Am J Gastroenterol 1993; 2. Fattovich et al. J Hepatol 1989; 3. Yalcin et al. Clin Infect Dis 2003; 4. Thomas et al. J Viral Hepat 1994; 5. Cooksley et al. J Viral Hepat 2003;6. Lok et al. Lancet 1988; 7.

35、Lok et al. Gastroenterology 1992; 8. Yuen et al. Hepatology 2001,* 以治疗为目的的分析,普通干扰素治疗结果的Meta分析,15个HBeAg阳性慢性乙肝患者的随机对照试验的Meta分析 总病例 = 837 患者用普通干扰素a治疗至少3个月 治疗结束后至少随访6个月,Wong et al. Annals Int Med 1993,普通干扰素治疗结果的Meta分析,1.8,12,17,33,7.8,37,0,10,20,30,40,HBsAg,转阴,HBeAg,消失,HBV DNA,106 cp/mL,IFN-治疗,无治疗对照,患者主

36、要感染HBV A基因型,患者%,Wong et al. Annals Int Med 1993,干扰素治疗对HBeAg阳性乙肝 长期的益处,12 个研究的Meta-分析 (n=1975) 765 干扰素治疗 / 1210 不治疗 追踪范围：2.18.9 年 (平均 6.1) ,8.7%,4.9%,肝病相关性死亡,3.2%,1.9%,发展为 HCC,13.3%,9.9%,疾病失代偿,2.6%,11.4%,HBsAg转阴,无治疗,IFN,Craxi et al. J Hepatol 2003,Long-term response in treatment-free follow-up Treatm

37、ent duration: 46 months,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0,12,24,36,48,60,72,84,96,月,HBeAg 消失率,治疗组,对照组,P0.001,干扰素治疗HBeAg阳性乙肝长期追踪结果,Long term response in treatment-free follow-up Treatment duration: 46 months,Niederau et al. N Eng J Med 1996,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,IFN 治疗后HBeAg血清转化与临床转归改善 相关

38、,存活患者的比例,无肝脏并发症的患者比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN-治疗并HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN-治疗无 HBeAg 清除,P=0.004*,P=0.018*,* According to the proportional hazards model,IFN 治疗与延长存活率相关,年,Adapted from van Zonneveld et al. Hepatology 2004,15,10,5,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,

39、基线有肝硬化,基线无肝硬化,15,10,5,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,应答者,无应答者,患者存活比例,年,Janssen et al. Hepatology 1999,28,32,40,52,周,HBeAg 消失%,IFN 治疗HBeAg阳性乙肝： 延长疗程，提高疗效,Randomisation,16,24,20,36,44,48,病人 (n=162) 接受IFN治疗16周 17% 获得HBeAg应答 16周时仍然HBeAg阳性的病人(n=118) 随机接受: 继续IFN治疗16周 未继续治疗 (标准疗程),28%,12%,P=0.04,拉米夫定停药后HBeAg的复发率 高于IFN ,累积HBeAg血清转化复发,0 26 52 78 104 130 156,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,治疗结束后的时间（周）,LAM,IFN,Adapted form van Nu