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1、单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用,皖南医学院弋矶山医院肿瘤内科 吴跃文,肺癌分子靶向药物的分类,小分子化合物 Iressa(ZD1839.gefitinib) Tarceva(DSI774.erlotinib) 单抗类 Bevacizumab(Arastin) IMC-C 225(Cetuximab, 是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体) Herceptin(Trastuzumab),贝伐单抗 Bevacizumab(Arastin),性状 剂型: 水剂 剂量: 100mg/4ml;400mg/16ml 作用机制 Arastin是一种重组的人类单克隆IgG1抗体,通过抑制人类血
2、管内皮生长因子的生物学活性而起作用。它通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体,使内源性的VEGF生物活性失效,从而抑制内皮细胞的有丝分裂,增加血管通透性,减少新生血管形成,最终达到抑制肿瘤生长的作用。,药理毒理 药物代谢动力学特征:静脉给药,平均半衰期20天(11-50),预测达到稳态的时间为100天。 两倍人类推荐剂量对兔子有致畸性,无致癌性。 适应症 GemenFech公司的抗癌新药Bevacizumab(商品名Arastin)是于2004年2月26日获FDA批准的一线治疗晚期直肠癌药物,这是世界上首个上市的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。 禁忌症 目前不知(咯血,脑转移或正在抗
3、凝治疗的患者切勿使用) 。,用法与用量 推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。 Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。 Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。 第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。,不良反应 最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。 最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、
4、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。 储藏 Avastin必须储存在原包装内，冷藏于28 ，避光保存。不能冷冻，不能摇动。,ECOG4599实验,ECOG4599研究首次发现一个靶向临床药物联合标准化疗方案提高非小细胞肺癌的疗效,因此被关注。 ECOG4599研究从2001年7月至2004年4月共纳入B和期非鳞型NSCLC878例患者,被随机分为两组:一组(444例)给予紫杉醇200mg/m2联合卡铂(约AUC6)化疗。另一组(434例)在化疗基础上加用Avastin15mg/kg约3周一次。主要终点是总生存率,次要终点是疾病进展时间和安全性。,化疗联合Avastin组:单化疗组
5、结果显示 有效率 27%:10% 中位生存期 12.5个月:10.5个月 中位无进展生存期 6.4个月:4.5个月 一年生存期 51.9%:43.7% 以上各组统计学结果均为P0.0001 结论:贝伐单抗和化疗结合的PCB方案其疗效明显优 于单纯化疗PC方案。 Sandler AB.Grag R.Branhmer J.et al.Randomized phase trial of paclitaxel plus carboplatin with or without Bevacizumab in putients with advanced nonsquamous non-small cell
6、 lung cancer(NSCLC) An Easten cooperative Oncology Group(ECOG) Trial-E4599.Prec Am Soc Clin Oncol,2005,24.AbsL13A4.,赫赛汀 Herceptin(Trastuzumab),性状 成分为曲妥珠单克隆抗体。白色或淡黄色冻干粉剂, 440mg1瓶,溶解后曲妥珠单克隆抗体的浓度为21mg/mL。 作用机制 选择性作用于人类表皮生长因子受体2（HER2），具有高度亲和力，通过与HER2受体特异性结合，影响生长信号的传递；并促进HER2受体蛋白的内在化降解；同时通过免疫机制聚集免疫细胞攻击并杀
7、死肿瘤细胞；另外，它还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性，抑制肿瘤细胞的生长。,曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。 此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。,人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞CHO）产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到
8、有25%30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。,研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER2的过度表达可通过以下方法诊断： 对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法， 组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。,曲妥珠单克隆抗体在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单克隆抗体介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先
9、产生。,适应症 是1998年美国FDA批准上市的全球第一个针对实体瘤人源化单克隆抗体的治疗药物。 适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。 禁忌症 对曲妥珠单克隆抗体或其它成分过敏的患者禁止使用。,用法与用量 作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。 初次负荷剂量：建议初次负荷量为4mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。 维持剂量：建议每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受
10、，则此剂量可于30分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。 疗程：本药可一直用到疾病进展。 减量：临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。 特殊患者：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。初次负荷剂量：4mg/kg，90分钟内静脉输入。 维持剂量：每周2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。可一直用到疾病进展。,不良反应 整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症 状，头痛，感染，颈痛，疼痛。 心血管：血管扩张。 消化：厌食，便秘，腹泻，消
11、化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。 代谢：周围水肿，水肿。 肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。 神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。 呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸 腔积液，咽 炎，鼻炎，鼻窦炎。 皮肤：瘙痒，皮疹。,输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。 心脏毒性：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有
12、心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分级/）的发生率为5%。,血液毒性：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。WHO分级级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率1%。未见WHO 级的血液学毒性反应。 肝肾毒性：在单独使用本药治疗的患者中观察到有12%发生了WHO 或级肝毒性反应，60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO 或级肾毒性反应。 腹泻：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻。 储藏: 28下贮存。,由于16%-57%的NSCLCA也存在HER2/neu过度表达,在临床科研中发现Herceptin与化疗药物对肺癌细胞具有协同杀
13、伤作用。 ELOG.一个期临床研究: Herceptin与CBP+TAX方案联用于晚期NSCLC显效率为24.5%,对比单用CBP+TAX方案无明显优势。但在HER2/neu(+)的患者中,联用Herceptin有效率优于单用CBP+TAX方案化疗,且无明显增加化疗的毒附作用。,Gatzmeizier.V等.Herceptin联合GEM+DDP治疗HER2/neu阴性的晚期NSCLC期临床研究:51例接受Herceptin+GEM+DDP治疗;50例单纯接受GEM+DDP治疗。结果显示两组疗效无明显差异,但在HER2/neu(+)的患者中,联用Herceptin有效率优于单用GEM+DDP方案
14、化疗,且无明显增加化疗的毒附作用。 Gatzmeizier V.Groth G.Butts c.et al. Randomized phase study of Gemcitabine-Cisplatin with or without Bevacizumab in HER2 positive non-small cell lung cancer(NSCLC).Am oncol.2004.15(1):19,综上实验结果:,曲妥珠单克隆抗体联合化疗对疗效增加不明显 曲妥珠单克隆抗体单用对NSCLC无效 曲妥珠单克隆抗体仅对HER2/neu(+)患者有一定效果 曲妥珠单克隆抗体在晚期NSCLC治疗中地位的准确评价需要期临床试验的进一步评价,谢 谢,