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1、湖南创威医药技术有限公司 GMP文件编号：STP-YZ/GY-002纯化水系统验证方案编 号STP-YZ/GC-002生 效 日 期起 草 人 员审 核 人 员批 准 人 员起 草 日 期审 核 日 期批 准 日 期颁 发 部 门质量部版 本第一版页 数22页湖南创威医药技术有限公司2008年12月目 录1、验证小组人员名单和职责2、概述3、验证目的4、验证内容4.1 安装确认4.2 运行确认4.3 性能确认5、本次验证所执行的文件6、验证结论及最终评价与建议6.1 验证结论6.2 最终评价与建议1、验证小组人员名单和职责姓 名部 门职 责郭建平设备主管负责起草验证方案、安排实际操作、实施验证
2、，数据汇总编写验证报告，确认操作SOP可行性。唐苍明生产部负责人协助组织实际操作，配合验证的实施。唐丹乳膏车间主任协助组织实际操作，配合验证的实施。肖世杰原料药车间主任协助组织实际操作，配合验证的实施。龚利霞设备部制水工按验证方案要求进行操作。刘罗发QA按验证方案取样，对验证过程进行监控。李贤明QC主任负责安排样品检验，组织完成检验记录和报告。QC人员QC负责验证检验。何永强设备部负责人担任验证小组组长，组织协调验证工作，对验证方案及报告进行审核。朱平凤质量部负责人对验证方案及报告进行审核，组织验证文件的存档。朱平凤验证总负责人对验证方案及报告进行批准。2、概述 本系统的纯化水主要用于制剂的工
3、艺用水、设备及容器的清洗用水和质量检验用水，平均用量5t/天左右，纯化水的原水系自来水，符合饮用水标准。 本系统经过石英砂过滤器、活性碳过滤器、精密过滤器、二级反渗透后可以得到电导率2us/cm的纯化水，贮存于纯化水箱（配有呼吸器），再经过紫外灯灭菌送到各使用点，符合GMP要求的制剂工艺用水。 本系统最大产水量5t/h，纯化水箱至各使用点为全循环，其中固体制剂车间、乳膏制剂车间、喷雾剂车间及化验室纯化水系统为一个循环系统；原料药车间纯化水系统为一个循环系统。根据纯化水日常监控微生物增长情况，采用管道式臭氧机或0.2%H2O2杀菌。其制水工艺流程图如下：二级反渗透原水落石出原水箱原水泵石英砂过滤
4、器加药装置活性碳过滤器保安过滤器一级高压泵一级反渗透调PH值装置二级高压泵制剂纯化水箱纯水泵beng紫外灭菌使用点室外中间水箱原料药纯化水箱纯水泵beng紫外灭菌使用点浓 水淡水 浓水淡水制剂车间第一套循环系统 原料药车间第二套循环系统纯化水系统各部分设备情况序号设备名称设备型号主要性能参数生产厂家安装地点1电磁阀DN50-江苏宜兴恒通环保设备公司制水房2原水箱sxgby-5容积2M3江苏宜兴恒通环保设备公司制水房3原水泵CH1230功率3KW江苏宜兴恒通环保设备公司制水房4石英砂过滤器JED-1000-江苏宜兴恒通环保设备公司制水房5活性炭过滤器GHBT-120-江苏宜兴恒通环保设备公司制水
5、房6二级反渗透装置FSJ83X5X2-江苏宜兴恒通环保设备公司制水房7中间水箱sxgby-5容积2M3江苏宜兴恒通环保设备公司制水房8增压泵-功率 0.55KW江苏宜兴恒通环保设备公司制水房9纯水箱BQL-18B容积5M3江苏宜兴恒通环保设备公司制水房10纯水泵-功率1.5KW江苏宜兴恒通环保设备公司制水房11紫外杀菌器5M3/H-江苏宜兴恒通环保设备公司制水房12加药箱15GPD/120-江苏宜兴恒通环保设备公司制水房13保安过滤器JL3B-江苏宜兴恒通环保设备公司制水房14清洗箱PT-400L-江苏宜兴恒通环保设备公司制水房15清洗泵-功率1.5KW江苏宜兴恒通环保设备公司制水房3、验证目
6、的 通过验证活动，证明本公司纯化水系统适用于制药纯化水的要求，能够连续、稳定地生产出符合质量标准的纯化水和所需供应数量的纯化水。4、验证内容4.1安装确认 4.1.1设备基本情况检查见附表1。附表1 设备基本情况设备名称设备编号生产厂家设备型号安装位置检查人/日期复核人/日期4.1.2设备资料档案检查见附表2。附表2 设备资料档案文件名称有无存放地点备注采购合同设备操作维护书电导率仪使用说明书离心泵使用说明书产品合格证检查人/日期复核人/日期4.1.3 纯化水系统主要部件结构确认及材质确认：目测检查主要部件的型号、尺寸、材质；检查设备结构是否易于清洗，可拆卸部件是否易于拆卸清洗；检查设备各部件
7、安装是否正确牢固，符合GMP要求。检查情况见附表3。附表3 纯化水系统主要部件情况设备部件要求检查结果原水箱、中间水箱、纯水箱全部采用304L不锈钢，安装牢固，拆卸方便，易于清洗。原水泵、增压泵、终端水泵、清洗泵、一级高压泵、二级高压泵全部采用304L不锈钢，安装牢固，拆卸方便，易于清洗。加药系统（阻垢剂、PH调节）设备及配套设施齐全，安装牢固，易于拆卸，便于操作石英砂过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、微孔过滤器采用304L不锈钢，安装牢固，拆卸方便。一级反渗透装置、二级反渗透装置设备及配套设施齐全，安装牢固，易于拆卸，便于操作紫外线杀菌器采用304L不锈钢，安装牢固，拆卸方便。控制系统安装位
8、置便于操作，配有安全保护系统。检查人/日期复核人/日期4.1.4设备安装检查：检查情况见附表4。附表4 设备安装检查记录表项目要求安装情况设备安装位置安装环境为一般区域，但必须有足够的空间便于人员操作及维修设备各部件安装安装紧固无晃动各部分连接检查各部分设备连接与工艺流程一致连接管口安装密封输送管道检查管道材质为304L不锈钢连接处焊缝平整检查人/日期复核人/日期4.1.5 设备电源连接及电器安全性能检查，检查情况见附表5。附表5 设备电源连接及电器安全性能检查项目要求及合格标准实际情况电压380V频率50HZ电气安全符合电气管道安装标准机壳与接地端子电阻0.1电气之器件控制动力回路绝缘电阻1
9、M检查人/日期复核人/日期4.1.6对安装后的管道进行试压：用手动试压泵向已经安装好的管道中注水，试验压力为工作压力的1.2倍，保压8小时，管道接头无漏水点，压力下降小于0.05Mpa为合格。试压结果见附表6。附表6 纯化水系统管道试压记录 设备名称规格型号编号试压管段（设备）标号和名称管道材质304L不锈钢纯化水管道工 作 介 质纯化水试 验 介 质水试 验 方 法用手动试压泵向已经安装好的管道中注水，试验压力为工作压力的1.2倍，保压8小时。试 验 成 员工作压力（Mpa）试验压力（Mpa）设计或规范要求实验结果0.4Mpa0.5Mpa管道接头无漏水点，压力下降小于0.05Mpa操作人/日
10、期复核人/日期4.1.7在确认系统安装严密无泄漏的情况下，对纯化水箱及不锈钢管道分配系统进行清洗、钝化并作好记录。 4.1.7.1制剂纯水箱及输送管道清洗、钝化:碱液清洗:用1%NaoH溶液4000Kg，水温70以上，循环30分钟后排放；冲洗:将纯化水加入制剂纯水箱,启动水泵,打开制剂纯水箱排水阀排放,直至各使用点与制剂纯水箱中纯化水的PH值均为中性,排放时间至少30分钟；钝化:8%HNO3溶液4000kg，水温4952，循环60分钟后排放；冲洗:将纯化水加入制剂纯水箱,启动水泵,打开制剂纯水箱排水阀排放,直至各使用点与制剂纯水箱中纯化水的PH值均为中性,排放时间至少30分钟；4.1.7.2原
11、料药纯水箱及输送管道清洗、钝化:碱液清洗:用1%NaoH溶液4000Kg，水温70以上，循环30分钟后排放；冲洗:将纯化水加入原料药纯水箱,启动水泵,打开原料药纯水箱排水阀排放,直至各使用点与原料药纯水箱中纯化水的PH值均为中性,排放时间至少30分钟；钝化:8%HNO3溶液4000kg，水温4952，循环60分钟后排放；冲洗:将纯化水加入原料药纯水箱，启动水泵，打开原料药纯水箱排水阀排放，直至各使用点与原料药纯水箱中纯化水的PH值均为中性，排放时间至少30分钟；4.1.7.3清洗记录见附表7、8；钝化记录见附表9、10。附表7 制剂纯水箱及输送管道清洗记录 清洗纯化水用量开始时间结束时间排放结
12、束时间氢氧化钠用量加水量水 温氢氧化钠循环开始时间结束时间冲洗开始时间结束时间出水口编号出水口位置PH值结果S001喷剂洁具清洁间S002喷剂灌装室S003喷剂器具清洁间S004喷剂洗衣间S005喷剂中控室S006喷剂配料间S007喷剂女洗手室S008喷剂男洗手室S009乳膏男洗手室S010乳膏女洗手室S011乳膏洁具室S012乳膏器具清洗室S013乳膏洗衣室S014乳膏中控室S015乳膏防爆区配料间S016乳膏乳化室S017制剂制粒配浆室S018制剂湿法制粒S019制剂沸腾制粒S020制剂总混室S021制剂包衣配浆室S022制剂包衣室S023制剂器具清洗室S024制剂男洗手室S025制剂女洗
13、手室S026制剂洗衣室S027制剂中控室S028制剂洁具室S029理化室（一）S030微生物检验室（一）S031阳性对照室S032微生物检验室（二）S033制剂车间总送水口S034制剂车间总回水口S035制剂车间纯水箱操作人/日期复核人/日期附表8 原料药纯水箱及输送管道清洗记录清洗纯化水用量开始时间结束时间排放结束时间氢氧化钠用量加水量水 温氢氧化钠循环开始时间结束时间冲洗开始时间结束时间出水口编号出水口位置PH值结果S036原料药总混室S037原料药双锥真空干燥室S038原料药结晶室S039原料药合成区S040原料药器具清洗室S041原料药洁具室S042原料药洗衣室S043原料药男更洗手室
14、S044原料药女更洗手室S045原料药车间总送水口S046原料药车间总回水口S047原料药车间纯水箱操作人/日期复核人/日期附表9 制剂纯水箱及输送管道钝化记录钝 化硝酸用量纯化水用量水 温循环开始时间结束时间冲洗开始时间结束时间出水口编号出水口位置PH值结果S001喷剂洁具清洁间S002喷剂灌装室S003喷剂器具清洁间S004喷剂洗衣间S005喷剂中控室S006喷剂配料间S007喷剂女洗手室S008喷剂男洗手室S009乳膏男洗手室S010乳膏女洗手室S011乳膏洁具室S012乳膏器具清洗室S013乳膏洗衣室S014乳膏中控室S015乳膏防爆区配料间S016乳膏乳化室S017制剂制粒配浆室S0
15、18制剂湿法制粒S019制剂沸腾制粒S020制剂总混室S021制剂包衣配浆室S022制剂包衣室S023制剂器具清洗室S024制剂男洗手室S025制剂女洗手室S026制剂洗衣室S027制剂中控室S028制剂洁具室S029理化室（一）S030微生物检验室（一）S031阳性对照室S032微生物检验室（二）S033制剂车间总送水口S034制剂车间总回水口S035制剂车间纯水箱操作人/日期复核人/日期附表10 原料药纯水箱及输送管道钝化记录钝 化硝酸用量纯化水用量水 温循环开始时间结束时间冲洗开始时间结束时间出水口编号出水口位置PH值结果S036原料药总混室S037原料药双锥真空干燥室S038原料药结晶
16、室S039原料药合成区S040原料药器具清洗室S041原料药洁具室S042原料药洗衣室S043原料药男更洗手室S044原料药女更洗手室S045原料药车间总送水口S046原料药车间总回水口S047原料药车间纯水箱操作人/日期复核人/日期4.1.8在确认系统安装严密无泄漏的情况下，对纯水箱及不锈钢管道分配系统进行消毒并作好记录。4.1.8.1双氧水消毒: 消毒之前，启动纯化水制备系统，直至纯化水装至纯化水箱的三分之二（制剂纯水箱约4000kg，原料药纯水箱约800kg），关闭纯化水制备系统。加入浓度为30%的双氧水溶液（制剂纯水箱27L，原料药纯水箱5.4L），配成0.2%的浓度，盖好纯化水箱盖，
17、检查所有管道，关闭各使用点的阀门，打开纯化水总送水阀，启动纯水泵，让消毒液在纯水管道内进行循环消毒，循环30分钟左右。循环消毒完毕后，打开纯化水箱排污阀和各使用点的阀门，将消毒液排尽，消毒完后再用纯化水冲洗，直至各使用点水的电导率与纯水箱中水的电导率基本一致，排放时间至少30分钟。4.1.8.2管道式臭氧机消毒： 消毒之前，启动纯化水制备系统，直至纯化水装至纯化水箱的三分之二（制剂纯水箱约4000kg，原料药纯水箱约800kg），关闭纯化水制备系统。打开纯化水总送水阀，启动纯水泵，再把臭氧机输出管道放入纯化水箱，启动管道式臭氧机，60分钟后，拨出臭氧机输出管道，关闭管道式臭氧机，消毒完后再用纯
18、化水冲洗，直至各使用点水的电导率与纯水箱中水的电导率基本一致。4.1.8.3消毒记录见附表11、12。附表11 制剂纯水箱及输送管道消毒记录消 毒消毒方法纯化水用量循环开始时间结束时间冲洗开始时间结束时间出水口编号出水口位置电导率结果S001喷剂洁具清洁间S002喷剂灌装室S003喷剂器具清洁间S004喷剂洗衣间S005喷剂中控室S006喷剂配料间S007喷剂女洗手室S008喷剂男洗手室S009乳膏男洗手室S010乳膏女洗手室S011乳膏洁具室S012乳膏器具清洗室S013乳膏洗衣室S014乳膏中控室S015乳膏防爆区配料间S016乳膏乳化室S017制剂制粒配浆室S018制剂湿法制粒S019制
19、剂沸腾制粒S020制剂总混室S021制剂包衣配浆室S022制剂包衣室S023制剂器具清洗室S024制剂男洗手室S025制剂女洗手室S026制剂洗衣室S027制剂中控室S028制剂洁具室S029理化室（一）S030微生物检验室（一）S031阳性对照室S032微生物检验室（二）S033制剂车间总送水口S034制剂车间总回水口S035制剂车间纯水箱操作人/日期复核人/日期附表12 原料药纯水箱及输送管道消毒记录消 毒消毒方法纯化水用量循环开始时间结束时间冲洗开始时间结束时间出水口编号出水口位置电导率结果S036原料药总混室S037原料药双锥真空干燥室S038原料药结晶室S039原料药合成区S040原
20、料药器具清洗室S041原料药洁具室S042原料药洗衣室S043原料药男更洗手室S044原料药女更洗手室S045原料药车间总送水口S046原料药车间总回水口S047原料药车间纯水箱操作人/日期复核人/日期4.2运行确认4.2.1验证目的：证明纯化水系统能达到设计要求及生产工艺要求。4.2.2确认过程：按纯化水系统标准操作规程开动设备，检查纯化水系统各部件功能是否正常，且运转时间不少于1小时。检测各装置运行情况是否正常，检查水泵运转是否正常，方向运转正确，自控系统是否正常，产水量是否符合生产要求。检查结果见附表13。附表13 纯化水系统运行确认记录检查项目要求检查结果机械过滤器正反洗排水澄清活性炭
21、过滤正、反洗排水澄清一级反渗透装置电导率10us/cm二级反渗透装置电导率2.0us/cm纯化水分配系统运行正常联动操作整机运行正常停机操作能正常停机电机转动方向与标识方向一致管道、阀门有无泄漏水泵无异常声响纯化水自动控制检查自动控制灵敏、可靠产水量5T/h操作人/日期复核人/日期4.3性能确认4.3.1验证目的：通过性能确认，证明纯化水系统能连续生产并向各使用点输送符合要求的纯化水。4.3.2验证内容：在运行确认系统运行正常，系统消毒完成后，质量部取样分析，测试该系统生产的纯化水水质。4.3.3验证标准：符合中国药典2005版要求。4.3.4纯化水水质监测：纯化水水质监测分3个“验证”周期，
22、每个周期7天，连续运行3周。质量部按如下要求取样，取样点及取样频率如下：总送水口、回水口、纯水箱取样点及频率、次数取样点频率、次数取样点频率、次数制剂总送水口S33每天1次，共21次原料药总送水口S45每天1次，共21次制剂总回水口S34每天1次，共21次原料药总回水口S46每天1次，共21次制剂纯水箱S35每天1次，共21次原料药纯水箱S47每天1次，共21次纯化水使用点的取样点及频率、次数位置取样点频率、次数喷剂车间 S1喷剂洁具清洁间 S2喷剂灌装室 S3喷剂器具清洁间 S4喷剂洗衣间 S5喷剂中控室 S6喷剂配料间 S7喷剂女洗手室 S8喷剂男洗手室各取样点每星期1次，共3次乳膏车间
23、S9乳膏男洗手室 S10乳膏女洗手室 S11乳膏洁具室 S12乳膏器具清洗室 S13乳膏洗衣室 S14乳膏中控室 S15乳膏防爆区配料室 S16乳膏乳化室各取样点每星期1次，共3次口服固体制剂车间 S17制剂制粒配浆室 S18制剂湿法制粒 S19制剂沸腾制粒 S20制剂总混室 S21制剂包衣配浆室 S22制剂包衣室 S23制剂器具清洗室 S24制剂男洗手室 S25制剂女洗手室 S26制剂洗衣室 S27制剂中控室 S28制剂洁具室各取样点每星期1次，共3次化验室 S29理化室(一) S30微生物检验室(一) S31阳性对照室 S32微生物检验室(二)各取样点每星期1次，共3次原料药车间 S36原
24、料药总混室 S37原料药双锥真空干燥室 S38原料药结晶室 S39原料药合成区 S40原料药器具清洗室 S41原料药洁具室 S42原料药洗衣室 S43原料药男更洗手室 S44原料药女更洗手室各取样点每星期1次，共3次 纯化水使用点分布图S34总回S28 S27 S26 S32 S31 S30 S29 S25 S24 S23 S22 S21 S20 S19 S18 S17 口服固体制剂车间 化验室 口服固体制剂车间 S33总送S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 S11 S12 S13 S14 S15 S16 S35制剂纯化水箱 喷剂车间 乳膏车间 S46总回 S45总送
25、 S36 S37 S38 S39 S40 S41 S42 S43 S44 S47原料药纯化水箱 原料药车间 4.3.5纯化水系统理化水质测试记录见附表14，15；微生物水质测试记录见附表16，17。附表14 纯化水系统理化水质检测记录 (一)取样日期取样员出水口编号出水口位置理化测试结果第一个周期第二个周期第三个周期S001喷剂洁具清洁间S002喷剂灌装室S003喷剂器具清洁间S004喷剂洗衣间S005喷剂中控室S006喷剂配料间S007喷剂女洗手室S008喷剂男洗手室S009乳膏男洗手室S010乳膏女洗手室S011乳膏洁具清洁间S012乳膏器具清洁间S013乳膏洗衣间S014乳膏中控室S01
26、5乳膏防爆区配料间S016乳膏乳化室S017制剂制粒配浆间S018制剂湿法制粒S019制剂沸腾制粒S020制剂总混间S021制剂包衣配浆间S022制剂包衣间S023制剂器具清洁间S024制剂男洗手室S025制剂女洗手室S026制剂洗衣间S027制剂中控室S028制剂洁具清洁间S029理化室（一）S030微生物检验室（一）S031阳性对照室S032微生物检验室（二）S036原料药总混室S037原料药双锥真空干燥室S038原料药结晶室S039原料药合成区S040原料药器具清洗室S041原料药洁具室S042原料药洗衣室S043原料药男更洗手室S044原料药女更洗手室测试人/日期复核人/日期附表15
27、纯化水系统理化水质检测记录 (二)取样日期取样员出水口编号S033S034S035S045S046S047出水口位置制剂车间总送水口制剂车间总回水口制剂车间纯水箱原料药车间总送水口原料药车间总回水口原料药车间纯水箱理 化 测 试 结 果123456789101112131415161718192021测试人/日期复核人/日期附表16 纯化水系统微生物水质检测记录 (一)取样日期取样员出水口编号出水口位置微生物测试结果第一个周期第二个周期第三个周期S001喷剂洁具清洁间S002喷剂灌装室S003喷剂器具清洁间S004喷剂洗衣间S005喷剂中控室S006喷剂配料间S007喷剂女洗手室S008喷剂男
28、洗手室S009乳膏男洗手室S010乳膏女洗手室S011乳膏洁具清洁间S012乳膏器具清洁间S013乳膏洗衣间S014乳膏中控室S015乳膏防爆区配料间S016乳膏乳化室S017制剂制粒配浆间S018制剂湿法制粒S019制剂沸腾制粒S020制剂总混间S021制剂包衣配浆间S022制剂包衣间S023制剂器具清洁间S024制剂男洗手室S025制剂女洗手室S026制剂洗衣间S027制剂中控室S028制剂洁具清洁间S029理化室（一）S030微生物检验室（一）S031阳性对照室S032微生物检验室（二）S036原料药总混室S037原料药双锥真空干燥室S038原料药结晶室S039原料药合成区S040原料药
29、器具清洗室S041原料药洁具室S042原料药洗衣室S043原料药男更洗手室S044原料药女更洗手室测试人/日期复核人/日期附表17 纯化水系统微生物水质检测记录 (二)取样日期取样员出水口编号S033S034S035S045S046S047出水口位置制剂车间总送水口制剂车间总回水口制剂车间纯水箱原料药车间总送水口原料药车间总回水口原料药车间纯水箱微生物 测 试 结 果123456789101112131415161718192021测试人/日期复核人/日期5、本次验证所执行的文件：文件名称文件编号纯化水机组标准操作规程SOP-SB/GC-001纯化水机组维修和保养规程SOP-SB/GC-002纯化水系统清洗消毒规程SOP-WS/GC-0016、验证结论及最终评价与建议6.1 验证结论： 6.2最终评价与建议： 22