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1、艾 滋 病,浙江大学医学院 传染病学教研室 阮 冰,概 述,艾滋病：获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome，AIDS) 艾滋病病毒：人类免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）,概 述,传播途径：性接触、血液、母婴传播 发病机制：病毒侵犯、破坏辅助性T淋巴细胞，导致机体细胞免疫功能严重缺陷，最终并发各种机会性感染和肿瘤 临床特点：发病缓慢，多系统损害，病死率高,艾滋病研究史上的重要事件,1981：世界上首例艾滋病病人被报告 1983：分离出艾滋病病毒（法国巴斯德所） 1984：发现艾滋病病毒受体CD
2、4 分子 1986：统一命名为HIV；西非发现HIV-2 1987：发现第一个抗艾滋病药物（AZT） 发现CTL的抗HIV作用 1993：二联治疗（AZT + ddI） 1996：提出HAART；发现HIV辅助受体（CCR5） 1997：提出艾滋病的免疫功能重建 1999：STI 2001：T20；治疗性疫苗研究耐药研究 2005：发现新的变种病毒（致病快、抗药强）,病原学,单链RNA病毒，逆转录病毒科-慢病毒亚科-人类慢病毒组 球型20面体，直径100120 nm，双层结构 包膜：gp120、gP41 核心：P24包裹两条正链RNA、逆转录酶(RT)、整合酶(INT)和蛋白酶(PI, P10
3、) 分为型和型,HIV颗粒,HIV-1全长9181 bp 两端为长末端重复序列（LTR） 中间有9个开放性读框,HIV基因组,六个调控基因： 反式激活基因（tat） 病毒蛋白调节因子（rev） 病毒感染因子（vif） 负调节子（nef） 病毒蛋白R基因（vpr） U基因和X基因（vpu, vpx）,三个结构基因 ： 群抗原基因（ gag） 多聚酶基因（ pol） 包膜蛋白基因（env）,HIV型别及亚型,M群,O群,N群,ABCDEFGHIJK,亚型,HIV-1型,HIV-2型,ABCDEF,亚型,HIV外界抵抗力,煮沸可迅速灭活，5610分钟可灭活 室温下液体环境中存活15天，被污染的物品至
4、少3天内有传染性 以下消毒剂37处理10分钟可灭活：70%酒精、10%漂白粉、2%戊二醛、4%福尔马林、35%异丙醇、0.5%来苏、0.3%过氧化氢 医疗用具、注射器经高温消毒、煮沸或蒸气消毒后完全可以达到消毒目的,流行病学,传染源,AIDS病人和携带者是传染源 病人包括轻症、艾滋病相关综合征、严重的艾滋病病人，以急性感染期传染性最大 病原携带者不仅数量多，而且很难限制其活动，加上本病潜伏期长，作为传染源的意义大 血液、体液（精液、阴道分泌物、乳汁、伤口渗出液等）、器官组织中都含有大量的病毒,传播途径,性接触传播：约占7080，男同性恋异性恋(分别为510、70%) 经血传播：静脉注射吸毒；接
5、受血液或血制品；献血员感染的传播；医源性感染（器官移植、人工受精、污染的器械等） 母婴传播：经胎盘、产道及哺乳等,进食、昆虫叮咬或共用电话、握手等,不会传播HIV的途径,高危人群,性乱者（男同性恋、娼妓与嫖客） 静脉药瘾者 血友病、多次接受输血或血制品者 HIV(+)的性配偶及婴儿,流行情况,自1981年美国首次报道，已有200个以上国家和地区发现HIV-1感染者 WHO估计，全球HIV感染者至少8000万人，已有2480万人死亡。新增HIV感染者500万/年、1.6万/天、11例/分钟 非洲、美洲、欧洲多发，亚洲HIV感染者快速增加（已近1000万） 1985年传入我国，流行已进入快速增长期
6、（估计近100万）,我国流行情况,截至2006年12月31日，全国累计报告HIV感染者191565例，其中艾滋病病人47713，累计死亡13632人,按联合国艾滋病规划署和WHO推荐的方法估算，中国现有HIV感染者和病人约84万,我国艾滋病流行特点,疫情地区差异大 疫情继续呈上升趋势 传播途径仍以吸毒为主，但三种途径并存 发病和死亡持续增加 呈高危人群向普通人群扩散态势 女性感染者比例上升,发病机制和病理解剖,HIV动态感染过程,吸附 脱衣壳 逆转录 环化 前病毒,整合 转录, 翻译 核心颗粒装配 出芽,HIV生活周期,HIV的吸附与脱衣壳过程,HIV表面的gp120与CD4分子结合病毒外膜和
7、CD4受体构象改变允许gp120和辅助受体即嗜淋巴细胞受体（CXCR4）及趋化因子受体（CCR5）结合第二个连接使病毒和细胞膜紧密结合，允许gp41和和细胞膜融合区结合 HIV与细胞膜融合HIV核心及RNA进入细胞浆,HIV毒株 R5株（低/慢型）、 X4株（高/快型）,根据辅助受体的不同（CCR5、CXCR4）， HIV分为R5和X4毒株，新感染病毒以R5株为主，复制速度慢，病毒量少，称低/慢型，感染一段时间后，病毒转化为X4株为主，复制速度快，病毒量多，称高/快型。 高/快型病毒为合胞体诱导株（SI，病毒培养产生细胞融合），低/慢型病毒为非合胞体诱导株（NSI）。,HIV侵犯各种表达CD4
8、分子的细胞,CD4+T淋巴细胞 CD8+T淋巴细胞 B淋巴细胞 郎罕细胞 单核-吞噬细胞 树突状细胞 神经胶质神经元细胞,HIV免疫病理,靶细胞（CD4+T细胞）的免疫损伤机制至少有3种： 细胞毒效应：受细胞毒性T细胞（CTL）攻击 细胞凋亡：感染的靶细胞表面表达CD95L（fas抗原），和配体结合后引起靶细胞凋亡 ADCC效应：感染的靶细胞表面表达gp120蛋白，引发机体ADCC免疫反应,HIV动力学,HIV自然史与临床症状、免疫功能和病毒复制关系,临床表现,临床分期,急性感染期 无症状感染期 艾滋病前期 艾滋病期,1. 急性感染期,感染HIV后6天6周，出现上感样及单核细胞增多症样表现 感
9、染后24周，逐渐出现HIV抗体，期间为“窗口期” 随后血浆病毒载量明显下降，CD4+细胞数量回升（但仍低于感染前水平），而后呈进行性减少 症状的出现、持续时间以及病毒载量与预后相关 平均持续22天，可自行消退,2. 无症状感染期,多无任何症状和体征 血浆病毒载量稳定在较低水平（波动很少超过1个对数值或10倍） CD4+细胞数呈进行性减少（降低速度为50100个/L年） 平均持续8年（数月数年）,3. 艾滋病前期,持续性全身淋巴结肿大(PGL) 艾滋病相关综合征（ARC） 病毒载量开始上升，CD4+细胞减少速度明显加快,PGL综合征,4. 艾滋病期,CD+细胞计数200个/l 或出现一种以上艾滋
10、病指征性疾病： 卡氏肺孢菌肺炎、卡波济肉瘤、肺部或食管念珠菌病、隐球菌脑膜炎、肠道隐孢子虫病、巨细胞病毒感染、HIV相关性脑病、单纯疱疹病毒感染、组织胞浆菌病、淋巴瘤、结核病、弓形虫脑病、HIV相关性消瘦综合征,最常见的艾滋病指征性疾病 最常见的威胁生命的机会性感染 发热、盗汗、乏力、消瘦，逐渐出现胸骨后不适、干咳、呼吸短促 血氧分压及二氧化碳扩散效率均减少 典型胸片：肺门周围间质性浸润 病原学诊断：痰、支气管灌洗液中查出卡氏肺孢菌,卡氏肺孢菌肺炎 PCP，Pneumocystis carinii pneumonia,与人类疱疹病毒8型有关，多见于男同性恋和双性恋人群 可发生在HIV感染的各个
11、阶段，甚至在CD4+细胞水平较高时 可侵犯皮肤、黏膜、内脏和淋巴结,卡波济肉瘤 KS，Kaposis sarcoma,孢子丝菌病,真菌性角膜炎,口腔真菌感染,疣,带状疱疹,尖锐湿疣,HPV感染,淋巴结核,淋巴瘤,恶液质表现,消瘦综合征,实验室检查,免疫学检测,流式细胞仪测定,血清学检测（）,HIV抗体的初筛试验ELISA（酶联免疫试验）,血清学检测（）,HIV抗体的确证试验Western blot （免疫印迹试验）,血清学检测（）,HIV抗原检测ELISA夹心法,测定p24抗原 敏感性很高（710 pg/ml） 特异性稍差（可有假阳性）,分子生物学检测（1）,HIV RNA检测RT-PCR（逆
12、转录-聚合酶链反应）,PCR：高温变性(94)低温退火(55)适温延伸(72)；经2530个循环，成倍数扩增 荧光定量PCR：比常规PCR多一个寡聚核苷酸探针（带一个荧光发光分子和一个荧光淬灭分子） 应用：PCR查PBMCs前病毒DNA；RT-PCR查血浆中的病毒RNA,分子生物学检测（2）,淋巴细胞HIV RNA检测Northern印迹杂交(Northern blot),原理： RNA片段经电泳分离，从凝胶中转移到硝酸纤维素滤膜，再用探针杂交,分子生物学检测（3）,HIV变异株检测Sanger测序法,原理：核酸扩增时，核苷酸在某一固定点开始，随机在某一特定的碱基处终止，产生A、T、C、G四组
13、不同长度的一系列核苷酸，通过在尿素变性的PAGE胶上电泳，获得DNA序列,诊 断,诊断依据,流行病学史：有静脉注射毒品史；多个性伴和不洁性生活史；输入未经HIV抗体检测的血液和血制品史；HIV抗体阳性所生的子女；其它（如职业暴露或医源性感染史）。 临床表现：高危对象出现发热、头痛、咽痛、恶心、厌食、全身不适、关节肌肉疼痛、红斑样皮疹、血小板减少等传染性单核细胞增多症样表现；颈、腋及枕部淋巴结肿大；肝脾肿大，可考虑急性HIV感染。感染进入无症状期多无任何表现，也可有淋巴结肿大，疲劳，乏力等。 实验室检查：HIV抗体阳性，并经确证试验确认；血浆HIV RNA阳性；CD4+T淋巴细胞数明显减少。,预
14、 后,影响预后的因素,感染的HIV型别及亚型：HIV-1较HIV-2临床进展快 并发的机会性感染：同时合并卡波济肉瘤及肺孢菌肺炎者病死率最高；合并丙型肝炎者预后差 抗逆转录病毒治疗： 治疗改变了艾滋病进程 未治疗者的四种结局： 典型、快速进展型、长期无进展型、长期存活型,HIV感染的四种转归,典型 (70%80%)：510年进展为艾滋病 快速进展型(10%15%)：23年 长期存活型 (极少)：进展到艾滋病期后能稳定较长一段时间 长期无进展型 (500/mm3，病毒载量103拷贝/ml,治 疗,治疗原则,健康的生活方式和营养作基础 合理应用抗病毒药物 正确使用抗机会性感染和肿瘤药物 辅以适当的
15、支持、对症治疗 最终目标：提高生存质量和生存期,早期抗病毒治疗的益处,及早控制病毒复制和变异，明显降低体内病毒载量 防止免疫损伤的进展；有利于维持或重建正常的免疫功能 推迟AIDS的发展，从而延长寿命 减少由于复制过程中病毒选择生长而产生耐药突变株的危险,早期抗病毒治疗潜在的危险,由于药物的毒副作用和服药带来的不便，影响生活质量 早期发生耐药现象，并导致将来用药受限 尚不清楚长期用药的毒副作用 尚不清楚长期用药对免疫功能的影响 药价昂贵长期用药不胜负荷,抗病毒治疗药物,核苷类逆转录酶抑制剂 （NRTI） 非核苷类逆转录酶抑制剂 （NNRTI） 蛋白酶抑制剂 （PI）,核苷类逆转录酶抑制剂,非核
16、苷类逆转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,联合方案,高效抗逆转录病毒治疗（HAART，哈特）： 1996年7月温哥华第10届国际艾滋病大会，美籍华裔科学家何大一发表的采用所谓“鸡尾酒”式的混合药物治疗方法 优点：药物分布广、达到靶细胞； 起协同作用，持续抑制病毒复制； 延缓或阻断HIV变异产生耐药性 常用方案：2种核苷类逆转录酶抑制剂 + 1种非核苷类逆转录酶抑制剂（或蛋白酶抑制剂） 一线方案如：AZT/LAM/EFZ；AZT/LAM/NVP；d4T/LAM/NVP,何时开始抗病毒治疗？,注：结合2004年10月29日美国NIH治疗指南,疗效判断,疗效评定指标： CD4+T细胞计数、病毒载量 随访时间
17、：开始服药后的第4周、第8周、3个月各随访一次，以后每3个月一次 有效指标：治疗48周后，CD4+T细胞数增加50个/mm3，以后每年增加50100个/mm3；病毒载量降低90%以上 部分有效：未达到充分的病毒抑制，但CD4+T细胞数动态上升,何时需要改变治疗方案？,感染者使用的不是最佳治疗方案 HAART治疗一段时间，病毒载量回升到400拷贝/ml；或CD4+细胞数量继续下降；或患者临床进展 HAART治疗开始以来，血浆病毒持续高水平 严重的毒副作用难以坚持治疗,免疫重建,即以医疗手段使受损的免疫细胞及其功能恢复或接近正常 具体措施： 免疫增强剂（如-干扰素）或基因重组IL-2、IL-7 丙
18、种球蛋白 胸腺激素或移植，或T细胞体外扩增后回输 降低HIV毒力（基因修饰改变病毒或细胞受体结构） 疫苗刺激免疫应答 中药治疗,治疗机会性感染和肿瘤,卡氏肺孢菌肺炎：戊烷脒、复方新诺明 其他真菌感染（念珠菌/隐球菌）：多烯类、吡咯类（咪唑类/三唑类）、棘白霉素类（卡泊芬净）、氟胞嘧啶、中草药类 病毒感染（HSV/CMV/EBV）：阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦 弓形虫病：螺旋霉素、克林霉素、阿奇霉素、复方新诺明 隐孢子虫病：螺旋霉素 结核菌感染：异烟肼、利福平、比嗪酰胺、链霉素或乙胺丁醇联合 鸟型分枝杆菌感染：氨苯砜、阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇 卡波济肉瘤：长春新硷、博来霉素和阿霉素联合（可再加
19、干扰素）,预防性治疗,预防结核：HIV感染而结核菌素皮试阳性，服INH四周 预防卡氏肺孢菌肺炎： CD4+细胞200个/mm3，采用戊烷脒雾化、或口服复方新诺明 被污染针头刺伤或实验室意外：2小时内服康卞韦或d4T+DDI（疗程46周）,免疫重建综合征,定义：因免疫恢复或重建，导致炎症反应增强，由此暴露隐伏感染，引起相应的疾病 临床表现：如发热、淋巴结肿大、肺和中枢神经系统受累。潜在有结核分枝杆菌感染者，可发展为有症状的结核病 处理：对症处理，重点是发现和治疗可能出现的机会性感染,预 防,管理传染源,发现HIV感染者，按乙类传染病报告当地CDC 高危人群普查HIV感染 隔离治疗病人 监控无症状
20、HIV感染者 加强国境检疫,切断传播途径,广泛宣传教育 静脉吸毒者的行为干预 严禁性乱，高危人群使用安全套 规范性病治疗 控制HIV的医源性传播 预防母婴传播,保护易感人群,正在研制重组HIV-1 gp120亚单位疫苗以及痘苗病毒表达的HIV包膜疫苗 尽管仍需要数年或更长时间的等待，但一旦成功之后如何组织落实疫苗接种计划的讨论早已开始 这种投入将得到巨大回报，最终结果有可能逆转艾滋病的流行进程,基础研究： 深入研究了病原体（HIV-1、HIV-2）及其发病机制 治疗： 推广HAART疗法，成功抑制HIV，提高患者生存质量 免疫重建是我国有所作为的领域 预防： 广泛宣传教育使“恐艾症”有一定减轻
21、 切断传播途径有了些针对性方法（母婴传播、性传播、静脉吸毒） 疫苗研究有了一些进展,防治成就,胡锦涛总书记： “艾滋病防治是关系我中华民族素质和国家兴亡的大事，各级党政领导需提高认识，动员全社会，从教育入手，立足预防，坚决遏制其蔓延势头。”,“四免一关怀”政策,对农村居民和城镇未参加基本医疗保险等医疗保障制度的经济困难人员中的艾滋病病人免费提供抗病毒治疗药物； 在全国范围内为自愿接受艾滋病咨询检测的人员免费提供咨询和初筛检测； 为感染艾滋病病毒的孕妇提供免费母婴阻断药物及婴儿检测试剂； 对艾滋病病人的孤儿免收上学费用； 将生活困难的艾滋病病人纳入政府救助范围，按照国家有关规定给予必要的生活救济。积极扶持有生产能力的艾滋病病人开展生产活动，增加其收入。 加强艾滋病防治知识的宣传，避免对艾滋病感染者和病人的歧视。,