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1、Contrast Induced Nephropathy,CPAPF Institut of Cardiovascular Disease Tiemin Jiang,The First X-Ray With Contrast Medium (Circa 1910),New Advance in Cardiology: Cardiac CT Angiography,Overlapping Symptoms of Contrast Toxicity,Brinker J. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 5):S19,Cardiovascular (direct a
2、nd reflex) Electrophysiologic Bradycardia: sinus and/or AV block Tachycardia: sinus, ventricular tachycardia/fibrillation Haemodynamic Hypotension Hypertension Increased ventricular filling pressures,Hypersensitivity Rash Pruritus Bronchospasm Anaphylactoid reaction,Nephrotoxicity,Hyperthyroidism,对比
3、剂诱发的肾病（CIN）,1954年首次报道 1例骨髓性白血病患者静脉肾盂造影术后出现急性无尿。 Bartels E et al. Acta Med Scand. 1954;150(4):297-302.,CIN危险因素的趋势,人口老龄化 寿命延长 医疗保健的标准更高(包括对诊断服务的需求更多) 合并症更多 “糖尿病成为流行病” 医疗实践中的CIN比临床试验中多见?,对比剂肾病简介,对比剂肾病,对比剂肾病（CIN）是临床上使用含碘对比剂（CM）时最重要的并发症之一。对比剂肾病可显著增加肾功能衰竭发病率，包括需要短期和/或长期血液透析或肾移值。最为重要的是，CIN的发生与住院和长期病死率独立相关。
4、临床上，CIN表现为CM给药后3天内肾功能急剧减退，而无其他原因可解释。多数CIN发作为自限性，并且在10天内恢复。但有证据表明，即使是持续性轻度Cr升高也可导致病死率升高。,什么是对比剂肾病？,Contrast-Induced Nephropathy 在使用对比剂后发生的需要暂时或长期透析治疗的急性肾功能降低，并且排除了其他非对比剂相 关的诱因。,Contrast-induced Nephropathy (CIN),Definition New onset or exacerbation of renal dysfunction after contrast administration w
5、ithout other identifiable causes: Relative 25% or Absolute 0.5 mg/dL (44.2 mol/L),From baseline serum creatinine (Serum Creatinine),Morcos SK. Clin Radiol. 2004;59:381-389.,Occurs 2448 h post-contrast exposure, with creatinine (Cr) peaking 57 days later and normalizing within 710 days in most cases,
6、CIN的发生率,普通人群中 1% 肾功能不全的患者中 5.5% 肾功能不全伴糖尿病的患者中高达50%,Parfrey PS et al. N Engl J Med 1989,高危患者剖析,有下列疾病或病症的患者可能容易发生CIN 糖尿病 慢性肾病(CKD) 充血性心衰 高龄 使用肾毒性药物 水化程度差 糖尿病和CKD病史 有多个危险因素时CIN发生率升高，并且随着危险因素的数量增多而升高,对比剂肾病的高危因素,已存在的的肾功能障碍 CIN的最关键的独立预测因子 这类患者中CIN发生率为14.8%55% 并且与病人血清肌酐水平呈正相关： 肌酐水平 1.2mg/dl CIN风险为2% 1.41.9
7、mg/dl CIN风险 10.4% 2mg/dl CIN风险可达62%,对比剂肾病的高危因素,糖尿病 合并肾功能障碍时CIN的独立预测因子 无肾功能障碍时CIN的发生率与非糖尿病病人相同 合并肾功能障碍时： 肌酐水平2.04.0mg/dl CIN发生率为27% 肌酐水平4mg/dl CIN发生率为81% （高于仅有肾功能障碍者）,对比剂肾病的高危因素,对比剂用量 大剂量对比剂以及72 h内多次注射对比剂会增加CIN的发生率,发病率很低 发病报告多来自于高危险患者 目前尚无硬性终点的临床数据 目前尚无用安慰剂对照的临床数据,这类患者通常合并有危险因子存在 对于未经预防的高危患者，曾经有最高50的
8、发病率报道 对于混淆因子的研究尚不明确（例如介入治疗时的操作流程，技术水平等），目前尚无用安慰剂对照的临床数据,静脉内给药如CT增强,动脉内给药冠状动脉介入治疗,4 Rao QA, Newhouse JH. Radiology 239(2):392-397, 2006.,静脉内和动脉内给药的对比,对比剂肾病的高危因素,对比剂肾病的发病机理,如何导致CIN ?,对比剂使肾髓质缺氧是局部血流减少 外层肾髓质缺氧主要是再吸收造成的氧消耗增加 肾小管细胞损伤可显示为空泡化 在远端小管，对比剂可造成细胞凋亡,CIN风险患者因素,既有肾脏损害 脱水 糖尿病 肾灌注不足 (e.g. CHF) 年龄70+ 服
9、用肾毒性药物 服用非甾体类药物,CIN风险治疗因素,短时间多次对比剂使用， 间隔72小时 动脉内注射 大剂量使用 对比剂类型,对比剂因素,多因素 共同 影响肾脏安全性 Osmolality渗透压 Viscosity粘滞度 Molecular Toxicity分子毒性,球管反馈渗透压作用?,Juxtaglomerular apparatus,Afferent arteriole,Distal tubule Efferent arteriole Macula densa Juxtaglomerular cells Ascending loop of henle,曾经认为渗透压增加 引起流量增加 错
10、误! 渗透压改变 没有 影响 球管反馈 而是盐负荷和氯化物的 继发问题,粘滞度的作用,1.肾直小管内正常血流 （充沛的血氧供应）,2.肾直小管内高粘滞度的对比剂： 可见对比剂分子的聚集和堆积,3.肾直小管血流减缓后血氧供应降低： 灌注减慢导致局部缺血,4.对比剂对肾小管影响： 由于水被滤出，粘滞度显著增加,All CM = 1600 mg I/kg IV, laser-Doppler measurements,Lancelot E, et al. J Appl Toxicol. 1999.,肾髓质血流减少与粘滞度的关系,等渗、高粘,低粘,含碘对比剂的发病机理,可能引起对比剂肾病的特性： 粘滞度
11、 渗透压 化学毒性,目前研究证实有关的发病机制有： 肾髓质血供减少，即组织缺氧 肾小管内阻力增加 对比剂复合物对细胞的直接化学毒性 肾血管舒张神经和收缩神经失衡，导致肾血管收缩,对比剂肾病的发病机理,目前对比剂肾病的发病机理尚未完全清楚。 不能用单一原因（例如：渗透压）来解释整个发病过程 近来对比剂的粘滞度越来越受到科学家的关注，被认为 是导致对比剂肾病的主要原因,对比剂肾病的发病机理,渗透压： 危险因素之一，高渗透压可引起红细胞变形、聚集，血管内皮损害，血脑屏障破坏，体液平衡失调，全身血管扩张，心肌毒性，肝肾功能损害,对比剂肾病的发病机理,现有中国市场销售的非离子型对比剂均为低渗或者等渗性（
12、280mOsm/kg800mOsm/kg）,粘滞性： 危险因素之一，可增加肾小管内液体的粘度，使肾间质的压力增高，可以达到50mmHg，从而降低了肾髓质的血流和肾小球滤过率，增加了CIN的危险性,对比剂肾病的发病机理,当对比剂的渗透压在800mOsm/kg以内时， 粘滞性是比渗透压更重要的危险因素,各种含碘对比剂粘滞度 和渗透压对比,低渗透压的对比剂兼具低粘滞度的特性 而等渗透压的对比剂的粘滞度非常高,碘普罗胺(优维显),碘克沙醇,7 Persson PB, Hansell P, Liss P. Kidney Int. 68(1):14-22, 2005.,GFR = Glomerular F
13、iltration Rate,对比剂肾病的发病机理,Persson等指出“在CIN的发病过程中，对比剂的粘度可能比它的渗透压起着更为重要的作用。”,对所有病人仔细询问病史，了解是否有高危因子的存在 选择兼具低渗透压和低粘滞度特性的造影剂,对比剂的使用原则,对比剂肾病的危险因子积分预测,危险因素,低血压,主动脉内球囊泵,充血性心力衰竭,年龄75岁,贫血,糖尿病,分数,5,5,5,4,3,3,对比剂剂量,每100ml 1,血肌酐浓度 1.5mg/dl,4,血肌酐浓度 1.5mg/dl 肾小球滤过率,4060, 2 2040, 4 20,6,危险因素积分 CIN危险度,05 7.5%,610 14%
14、,1116 26.1%,=16 57.3%,计算,J Am Coll Cardiol 2004;44(7):1393-9,危险因素增加，患CIN的危险性随之增加,通常为一过性，血清肌酐在给药后3天达峰值，10天左右回到基线水平 如果给药后24小时内血清肌酐水平增加不超过0.5mg/100ml，则不倾向发生可查觉的CIN 转归与肾的功能减退及病人的状况有关，肾功能严重障碍者可造成不可逆性结果,对比剂肾病的预后,CIN 住院死亡率,McCullough PA et al. Am J Med 1997;103:368-375.,出现急性肾衰(ARF)的患者中，特别是有糖尿病的患者中，住院死亡率大大升
15、高,对比剂肾病的预防,”幸运总是眷顾有准备的头脑” ”Luck favours a prepared mind”,怎样避免 ,Louis Pasteur (1822-1895),预防措施,考虑选择不使用对比剂的检查方法 检查前后24小时停用肾毒性药物 停用利尿剂 检查后48小时停用二甲双胍类药物 保证充分水化 使用最小剂量对比剂 避免短时间内多次碘对比剂检查(interval 2次检查时间间隔 72 小时). 使用低渗 或 等渗对比剂,水 化,水 化,所有患者应当在检查前后充分水化 静脉水化优于口服 等张盐水(0.9% NaCl)静脉水化优于0.45% NaCl盐水 0.9%NaHCO3静脉水
16、化优于0.9% NaCl盐水,对比剂肾脏安全性,渗透压 粘滞度 分子毒性 共同 影响 所有碘对比剂通过直接的细胞毒性作用和肾髓质缺血产生肾毒性反应 当对比剂溶液的渗透压800 mOsm/kg时，其它因素，如粘滞度在CIN的发病中更重要 非离子型二聚体碘克沙醇，虽然与血浆渗透压相同，但是仍有细胞毒性和高粘滞度，新的研究结果显示其CIN发生率及长期不良事件发生率高于非离子低渗对比剂典比乐（碘帕醇）,预防CIN的策略,水化补液 ！ 停用肾毒性药物！ N-乙酰半胱氨酸？ 对比剂的用量（体积） 对比剂的选择,对比剂肾病的预防,预防方法： 充分的水化可能是最重要的。某些药物，如利尿剂、甘露醇、多巴胺、钙通
17、道阻断剂、内皮素受体拮抗剂、茶碱、前列腺素等均进行过相关研究，但未发现明显效果。乙酰半胱氨酸是一种自由基解救剂，一些研究发现其有肾保护作用，但也有争论。,水化是关键 方法： 推荐在对比剂注射前6-12小时注射0.9的生理盐水，5葡萄糖加154mEq/L的碳酸氢钠溶液 注射对比剂后亦应连续静脉补液 提倡联合应用静脉补液与口服补液以提高预防CIN的效果 门诊或急诊病人可以口服补液与注射对比剂后静脉补液相结合 高危病人可以联合应用双倍剂量乙酰半胱氨酸与静脉补液,对比剂肾病的预防,水化是关键 原理： 增加肾血流量 降低肾素血管紧张素系统的活性 降低与对比剂相关的血液粘滞度和渗透性 等渗性生理盐水可扩充
18、血管内容积 加用碳酸氢钠通过使肾小管内液体碱性化，可降低肾小管损害,对比剂肾病的预防,水化 补液,Q: 对于有CIN危险者，检查前推荐的补液方案?,欧洲放射科调查的结果*,* First European Radiology Practice Patterns Survey (unpublished ),盐水静脉补液比无限制口服补液的CIN发生率低,Trivedi HS et al. Nephron Clin Pract. 2003;93:c29-c34.,P=0.005,平均的基线CrCl: 79.6 31.9 mL/min; CIN的定义是48小时内肌酐比基线值升高44.2 mmol/L,
19、0.9%盐水滴注24 h (1 mL/kg/h) 从检查前12小时开始,1/27,9/26,预防CIN: 生理盐水(0.9%)与半张 盐水(0.45%)静脉补液的比较,Mueller C et al. Arch Intern Med. 2002;162:329-336.,P=0.04,CIN的定义是在24 或48小时内血清肌酐比基线值升高 44.2 mmol/L,n=698,n=685,用NaHCO3补液的患者中CIN发生率降低,Merten GJ et al. JAMA. 2004;291:2328-2334.,8/59,1/60,P=0.02,在高危患者中预防CIN,静脉补液 0.9%的盐
20、水或150 mEq NaHCO3 加入到1升5% 葡萄糖水溶液中，静脉滴注，速度1 ml/kg/h，在检查前滴注612小时; 检查后继续滴注1224小时,Gleeson TG, Bulugahapitiya S. AJR Am J Roentgenol. 2004 Dec;183(6):1673-89,乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC) 作用机制： 可能是通过清除氧自由基或加强NO的扩血管效应 多中心分析的结果支持NAC能够预防CIN 其抗氧化作用具有剂量依赖性，高剂量NAC要较低剂量能更好地预防CIN,对比剂肾病的预防原则,推荐在高危病人使用NAC预防CIN,维生素C或抗坏血酸 维生素C或抗坏血酸为一种抗氧化剂,可减轻很多因素引起的肾损害，例如：缺血后应激，顺铂、氨基糖苷、溴酸钾。有利于CIN的预防。,对比剂肾病的预防原则,维生素C可以预防冠状动脉介入治疗的高危病人的CIN,对所有病人，应用对比剂前应仔细询问病史，了解有无肾功能障碍、糖尿病等危险因素 在注射对比剂前应对所有病人进行适当的水化治疗，急诊病人应在注射对比剂后补液或同时给予乙酰半胱氨酸口服或静脉注射 应提前停止肾毒性药物的使用 选择兼具低渗透压和低粘滞度特性的对比剂 尽量避免在72 h内重复多次注射对比剂,含碘对比剂推荐使用原则,谢谢！,