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1、进展,与,挑战,当前慢性 HBV 感染的治疗问题,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,关于HBV的已知和未知,HBV感染肝细胞的病理生理过程 知之甚少,HBV cccDNA 的稳定性,HBV的异质性,HBV的感染过程,HBV 的 “庇护所”,胆管上皮细胞 肾小球系膜和血管襻内皮细胞 胰岛细胞 外周血单个核细胞（PBMC）,作用：慢性 HBV 感染的发展、感染的再活动、 移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发,Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135,HBV cccDNA,每个感染肝细胞
2、核中含3040cps，形成 稳定的 cccDNA 池 (Minichromosome) 调节机制不明 当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA 抑制HBV复制的药物即使长期应用也不 能清除 cccDNA 即使 HBsAg 血清转换，肝脏内仍有 HBV DNA 和 cccDNA Blackberg J et al. J Hepatology 2000; 33(6):992 Komori M et al. J Hepatology 2001; 35(6):798 Lewin S et al. Antiviral Research 2002; 55:381,HBV 的异质性 基因型,基因型 * 血清
3、型 地理分布 A adw2 ayw1 西北欧、北美、非洲 B adw2 ayw1 中国、东南亚 C adw2 adrq+ adrq- ayr 中国、远东 D ayw2 ayw3 地中海区、印度、中东 E ayw4 西非 F adw4q- adw2 ayw4 中南非、波利尼西亚 G adw2 法国、美国 * 根据 HBV 全序列中核苷酸差异8% * 不同基因型的重组和转换现象 Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003;
4、 38:S90,HBV 基因型的临床意义,自发性 HBeAg 血清转换 B 型早于 C 型,肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性 C 型高于 B 型 (45岁）,对干扰素治疗应答 A 型优于 D 型 B 型优于 C 型,Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 Sumi H, et al. Hepatology 2003; 37(1):19 Yuen MF, et al. Hepatology 2003; 37(3): 562,HBV 的异质性 变异和突变,HBV DNA多聚酶不具备校正活性 变异可见于HBV序列的任何部分 循环中的病毒可存在许
5、多准种（quasispecies) 任何与已发表的野生型序列不同的变异 均可称为“变异株”（variant) 只有在特定的选择压力下出现的并且被证实 有特殊表型者称之为“突变株”（mutant） Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,HBV多聚酶YMDD基序中，M 204 I/V 变异， 后者常伴有 L 180 M变异 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828,具有临床意义的几种突变株,S基因“a”决定簇 G 145 R 变异，与抗HBs 的亲和力降低,前C区 G1896A 变异，TAG
6、 为终止密码子,C区启动子 A1762T 和 G1764A 的双变异， 前C区mRNA的产生减少,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,宿 主 的 免 疫 应 答,我国人感染HBV起于幼龄期,长期免疫耐受性,疾病谱的多样性,清除感染肝细胞的复杂性,免疫清除的双刃性,慢性乙肝是严重的进展性疾病,每年有2.7%以上的无症状病毒携带者发展为慢性乙肝（亚洲大约有7,000,000人） 每年有9%以上的慢性乙肝患者出现肝硬化 每年有5%以上的肝硬化患者发展为肝癌 中国每年有超过三十五万人死于慢性乙肝的并发症如肝功能衰竭和肝癌等,慢性乙肝：病毒持续感染导
7、致的 一种不断进展的疾病,急性感染,慢性携带者,缓解,30-50 年,慢性肝炎,稳定,疾病进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,失代偿性 肝硬化 (死亡),病人 存活率 (%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,乙肝肝硬化的五年存活率,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,14%,55%,终末期乙肝的唯一有效治疗 肝移植 提示应早期抗病毒治疗,De Jongh et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630,我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动
8、,慢性HBV感染的自然病程,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,慢性HBV感染,HBsAg + HBsAg ,HBeAg + HBeAg 抗HBc + 抗HBc ,HBeAg + HBeAg 非活动性 抗HBs 抗HBs + 抗HBs 慢乙肝 慢乙肝 携带者,(Occult HBV Infection),DNA阳性率高 HBsAg 很低,DNA阳性率中等 可能已恢复 仍有低水平DNA,DNA阳性率低 感染已恢复 标志物消失 极少为变异株 不产生标志物,Conjeevaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1): 204
9、 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828 Hu KQ. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243,疾病谱的多样性,疾病谱与血清HBV DNA 水平,标志物阴性 (按血库筛查标准) HBsAg -, 抗-HBc + HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常 HBsAg +, HBe-血清转换 (自然或治疗后转换) HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT ,101,102,103,104,105,106,107,108,109,1010,1011,HBV DNA (
10、copies/mL),10%,CD8+ CTL,巨噬细胞,NK细胞,CD4+ Th,Th1-IFN、TNF、IL-2,Th2-IL-4、5、6、9、10,CD95L（fasL） TNF,溶细胞性,清 除 HBV 的 复 杂 性,细胞凋亡,非溶细胞性,感染HBV的肝细胞,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV 复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,门静脉压力,免 疫 清 除 的 双 刃 性,反复发作,对于HBV的已知和未知 宿主免疫应答的功与过 治疗水平的现状与展望,进展 与 挑战 并存,70年代保肝、降酶、退黄 80年代干扰素疗法、免疫调控药 90年代后期第一代核苷类药
11、(拉米呋啶) 多数患者肝功能好转 一年后血清转换率干扰素 多数患者肝组织学改善 延长疗程可使50%患者发生血清转换 治疗问题的出现（耐药 变异 反跳）,乙肝治疗的进展（一）,乙肝治疗的进展(二）,21世纪初 新的抗病毒药 长效干扰素 第二代核苷类药 新的治疗方案(联合用药),目前的治疗水平,“保肝”、降酶的利与弊,免疫调节剂,实施抗病毒治疗的难度,正确认识 HBeAg 的血清转换,正确选择抗病毒治疗的适应证,甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的 降酶、缓解肝脏炎症作用 适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗 无效者 部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复,“保肝”、降酶药大多缺乏基础药
12、理研究，临床治疗 试验不规范 目前尚无特别有效的“保肝”药 转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何： 缓解？继续？,*,“保肝”、降酶的利与弊,肾上腺皮质激素 已证明治疗慢乙肝弊多利少 撤药后的抗病毒治疗不宜推荐 胸腺肽 活性成分为thymalfasin（日达仙） 诱导T细胞的成熟和分化 单一治疗慢乙肝效果不显著 正在进行全球性III期抗病毒联合 治疗试验,免 疫 调 节 剂,Liao YF et al. Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP. Hepatology 2000;32(3):663,目的 最大限度地抑制HBV复制 阻止肝脏的炎症坏死继续进
13、展 实施抗病毒治疗的难度认识问题 病人不理解 满足于“保肝”、降酶治疗 医生的期望值与现实不符： 过高或过低,实施抗病毒治疗的难度,抗病毒治疗的难度现实问题 效果有限 只能抑制不能清除病毒 最终效果取决于宿主的免疫状态 可能需要反复进行 适应症局限 治疗前的ALT/AST水平 肝组织有明显炎症活动 经济问题,Perrillo RP et al. Hepatology 2002; 36(1):186,实施抗病毒治疗的难度,抗病毒治疗的疗效判断标准,应答类型 生化学应答：ALT/AST 复常 病毒学应答：HBeAg 消失/ HBeAg血清转换 和/或HBV DNA低于检测水平 组织学应答：坏死炎症
14、积分降低 2分， 纤维化积分无恶化 联合应答： 生化学 + 病毒学 + 组织学 应答 完全应答： 联合应答 + HBsAg 消失,Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,正确认识 HBeAg 的血清转换,HBeAg 消失与 HBeAg 血清转换（5 15%/y） 可自然发生，或在抗病毒治疗中发生 作为判定疗效指标的不足之处 只能用于 HBeAg 阳性者 后果之一：疾病终止 后果之二：非活动性HBsAg携带状态 后果之三： HBeAg 阳转，肝炎再发 后果之四： HBeAg 阴性慢乙肝,
15、Hsu YS et al. Hepatology 2002; 35(6):1522 Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002,亚太共识提出： 慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期抑制病毒复制，阻止疾病进展,首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒 近期临床治疗目的 终止或减少肝脏的坏死炎症。减轻肝脏的炎症，预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿的发生，能持续保持HBV DNA阴性和ALT的正常。 远期临床治疗目的 避免ALT的活动及导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和/或肝细胞肝癌(HCC)的发生，最终
16、延长生存期。,参考文献：慢性乙肝处理亚太共识：更新Journal of Gastroenterology and Hepatology (2003) 18,239245,谁能阻止/逆转肝纤维化， 谁就能治疗大多数的肝病。 谁能够真正抑制/清除肝炎病毒， 谁就能够延缓或阻止肝纤维化的 发生和发展。,病毒的定义 过去:“病毒是一种含有核酸类(RNA/DNA)的最小微生物” 现在:“病毒是一类具有生命特征的遗传或传染单位” 2002年止的报道 人类致病性病毒共有29种，7个亚种，53个属；1200多种病毒 其中发病率高，危害性大的病毒性疾病6种。,迄今无可以直接杀灭病毒的药物 抗病毒药的基本要求 特
17、异性抑制病毒的复制 激活机体免疫系统，清除被病毒感染的细胞 阻止病毒基因组与细胞染色体整合,病毒性肝炎治疗的目标,长期抑制肝炎病毒复制或清除体内病毒 改善/控制肝脏细胞的炎症和坏死 阻断病情的慢性化及向最终结局进展 提高肝炎患者的生命质量,中医药防治肝炎现状评估 有进展 少创新 无突破 低水平重复 对照循证医学的要求有很大差距(证据、重复性) 关键技术的研究和开发 如动物模型、辨证客观化等 缺少多学科联合攻关,中西医抗病毒药物的比较,优点 使用时间长，临床资料丰富 疗程较短(月) 应答者肝组织学改善,缺点 适应治疗理想病例有限 HBeAg阴性乙肝患者疗效差 不良反应较多见较严重,干扰素,优点
18、抑制HBV DNA作用快速 适用于INF禁忌或失效的病例 口服给药，耐受性好 不受传播方式及种族因素影响 可改善慢乙肝的最终结局 不良反应相对较少,缺点 疗程较长(年以上) 可能产生病毒变异 不适当停药可引起病情反复或恶化,拉米夫定,优点 能调控乙肝患者的免疫功能 联合抗病毒药可提高疗效 停药后有后延疗效 安全性好不良反应少,缺点 单独应用疗效不够满意 国外制剂价格较贵,胸腺肽,优点 具有多方位作用 安全性好不良反应少 医疗成本相对较低,缺点 治疗方法的多变性 疗效的不确定性 推广应用的局限性,中医中药,我国慢性乙肝患者统计 治疗人群 45% 未治疗人群 55% 治疗方式 保肝药+中草药 70
19、.7%， INF6.2% LMV 16.3% 其它方法 6.8% 调查表明 约有51%的乙肝主张不予治疗,中医药抗病毒治疗的方法 单味中草药及其有效成分(部位)提取物 清热利湿 凉血解毒 活血化瘀 扶正固本等 中药复方(一法为主，多法合用) 辨证施治灵活多变，多重疗效 中西医结合(联合疗法)增效，减毒,贺普丁能实现慢性乙肝长期治疗目标,抑制病毒复制 保持肝功能正常 随疗程延长而升高的HBeAg血清转换率 持续改善肝脏组织学 延缓肝硬化的进展，降低肝癌发生率 发生YMDD变异继续用药，多数患者仍能获益 拉米夫定长期治疗安全性良好 一天一次，口服方便,拉米夫定联合中药治疗慢性乙肝的临床研究,目的,
20、评价拉米夫定联合中药治疗慢性乙肝的 疗效、安全性及给药方案。,方法,30例慢性乙肝患者口服拉米夫定 100mg/d，同时口服中药。,结果,总体应答率70，HBeAg总体转阴率31.6%，HBV DNA总体转阴率60.7%， ALT总体复常率80.0%。治疗过程中基本无不良反应。,对血清HBV复制指标的影响,本组治疗前HBeAg阳性19例， 治疗12个月后共转阴6例， 总体转阴率为31.6%。 治疗前HBV DNA阳性28例， 治疗后共有17例阴转， 总体转阴率60.7%。,表1 不同疗程HBV复制指标变化情况,疗 n HBeAg HBV DNA 程 %（转阴例数/阳性例数） %（转阴例数/阳性
21、例数） 3月 24 17.6（3/17） 34.8（8/23） 6月 18 20.0（2/10） 43.8（7/16） 9月 9 33.3（1/3） 55.6（5/9） 12月 4 100.0（1/1） 100.0（4/4） 18月 2 0 （0/0） 100.0（2/2） P 0.05 与3月组比较,治疗前HBV DNA在： 104拷贝/ml者5例， 105拷贝/ml者2例， 106拷贝/ml 者6例, 107拷贝/ml者7例， 108拷贝/ml者7例, 109拷贝/ml者1例；,治疗12个月后HBV DNA分别下降 101拷贝/ml者5例 102拷贝/ml者5例 103拷贝/ml者5例 1
22、04拷贝/ml者5例 105拷贝/ml者1例,治疗后HBV DNA下降 102拷贝/ml以上者占76.2%（16/21例） 降至104拷贝/ml以下者14例，占治疗前HBV DNA阳性者的50.0%（14/28例）。 HBsAg转阴率：治疗后治疗组HBsAg无一例阴转。,血清HBeAg抗-HBe转换情况,治疗前HBeAg阳性19例，治疗后6例转 阴，转阴的6例中尚无抗HBe阳转。,治疗前后生化指标变化情况,治疗后ALT总复常率为80.0%（8/10例）。 不同治疗时间后ALT变化情况见表2。,表2 不同疗程ALT变化情况,疗程 n 异常例数 复常例数 复常率（） 3月 24 9 7 77.8
23、6月 16 4 4 100.0 9月 9 4 2 50.0 12月 3 1 0 0 18月 2 1 0 0 合计 54 19 13 68.4,结论,拉米夫定联合中药治疗，可提高拉米夫定的HBeAg总体转阴率及中药的HBV DNA转阴率； 随着疗程延长，可逐步提高对乙肝病毒复制的抑制率； 是一种安全有效的治疗方法。 疗程以1年以上为宜。,HBV与宿主间错综复杂的生物学过程,当前的认识水平还有待深化,正确对策应以抗病毒为主的综合治疗,发挥现有抗病毒治疗的最大潜能,选择适应症是提高治疗应答的关键,未来对慢性HBV感染将是抗病毒联合治疗,慢性HBV感染的长期性和复杂性 应是考虑有关问题的基础,Summary,谢谢,