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1、房颤抗凝的原则与特殊问题,广 东 省 人 民 医 院 广东省心血管病研究所,吴书林,房颤危害之一,栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20） Framingham研究 年卒中率平均5% 50-69岁为1.5%, 80-89岁为23.5% 非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的27倍 瓣膜病房颤卒中率 普通人群的17倍 非瓣膜病房颤的5倍,房颤与缺血性脑卒中的危险因素 中风的独立危险因素有： 既往有缺血性中风或TIA，年龄65岁， 高血压，心肌梗死史，糖尿病和心力衰竭 冠状动脉和周围动脉疾病，以及经食管 超声心动图显示的主动脉多发斑块也是危 险因素,非瓣膜性心脏病心房颤动患者发生缺血性脑卒中 和全身性栓塞的
2、危险因素,危险因素 相对危险度 脑卒中病史或TIA 2.5 糖尿病 1.7 高血压病史 1.6 心力衰竭 1.4 高龄（每10年） 1.4,近期心衰史 CHF 高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM 脑卒中TIA Stroke,卒中危险分层 CHADS 2 计分(NVAF),Gage et al. JAMA, 2001, 285: 28642870,1 1 1 1 2,危险因素 记分,CHADS 2 计分,年卒中率(%),CHADS2 1 华法林,AFI : 卒中史、高龄、高血压和 糖尿病 SPAF : 卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性,房颤抗凝治疗试验,目前预防房颤血栓形成的
3、药物 有抗凝药物和抗血小板类药物 抗凝药物有华法林； 抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷,华法林抗凝作用: AF 荟萃研究: Meta-analysis,缺血性脑卒中发生率 68% （女性84，男性60 ） 病死率 33% 复合终点事件 48% （脑卒中、周围动脉栓塞、死亡） 阿司匹林使缺血性脑卒中的发生率 36%,5个临床试验的荟萃分析结果：,华法林,AF患者年中风发生率约4% 每1000例AF患者口服抗凝药物每年可预防25例中风，其中可预防12例致残、致死性中风 每1000例AF患者口服阿司匹林每年只可预防10例中风,一.房颤抗凝治疗原则,房颤患者抗血栓治疗(ACC/AHA/ESC 2006
4、),危险分类 治疗建议 无危险因素 阿司匹林，81-325mg/d 1项中危因素 阿司匹林，81-325mg/d 或 华法林（INR 2.0-3.0 目标2.5） 任1高危或1项以上 华法林（INR 2.0-3.0 目标2.5） 中危因素 未完全证实或 较弱危险因素 中度危险因素 高度危险因素 女性 大于或等于75岁 既往卒中，TIA或血栓史 65-74岁 高血压 二尖瓣狭窄 冠心病 心衰 人工瓣膜 甲亢 左心室EF35%或 糖尿病,房颤患者根据危险因素的抗血栓治疗策略,患者特征 抗血栓治疗 60岁，无心脏病(孤立房颤) 阿司匹林(81-325mg/d)或不治疗 60岁，有心脏病，无危险因素*
5、 阿司匹林(81-325mg/d) 60-74岁，无危险因素 阿司匹林(81-325mg/d) 65-74岁，心脏病或糖尿病 口服抗凝药(INR2.0-3.0) 65岁以上，女性 口服抗凝药(INR2.0-3.0)或 阿司匹林(81-325mg/d),建议分级 I I I I I,房颤抗凝治疗 ACC/AHA/ESC 2006,房颤患者根据危险因素的抗血栓治疗策略,患者特征 抗血栓治疗 65岁以上心衰 口服抗凝药(INR2.0-3.0) 左心室EF35%或短轴 口服抗凝药(INR2.0-3.0) 收缩率25%, 或高血压 风湿性心脏病（二尖瓣 口服抗凝药(INR2.0-3.0) 狭窄） 人工瓣
6、膜 口服抗凝药(INR2.0-3.0或更高) 既往血栓史 口服抗凝药(INR2.0-3.0或更高) 经食管超声见心房血栓 口服抗凝药(INR2.0-3.0或更高),建议分级 I I I I I I,ACC/AHA/ESC制定的房颤抗凝治疗的指南,脑卒中高危因素的患者 INR在23 年龄超过75岁、出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌症的患者（一级预防） INR 1.62.5 在常规治疗期间，应反复评价抗凝治疗的必要性。 在抗凝治疗的初期至少应每周测一次INR，稳定期至少应每月测一次INR。,二.房颤抗凝治疗特殊问题,1.复律的抗凝 2.房颤导管消融术后抗凝 3.老年人房颤 4.冠心病合并房颤
7、5.诊断性或治疗性操作（手术）过程中抗凝 药物的中断 6.其他,1.复律的抗凝,房颤持续时间不明或48h,华法令(INR2.0-3.0),食管超声,（3W）,心房无血栓,药物转复为窦律后,静注肝素,华法令（4W）,药物转复为窦律后,肝素或华法令直到INR为2.0,2.RFCA术后抗凝治疗的处理 建议所有患者房颤消融术后用华法林至少2个月 至于术后2个月是否停用华法林取决于患者中风危险因素，而不是房颤复发与否或房颤类型 对于CHADS2 2的患者不推荐术后停用华法林,HRS/EHRA/ECAS2007关于经导管及外科消融治疗房颤的专家共识,3.老年人房颤,年龄75岁，出血并发症危险性增高(13%
8、)，但口服抗凝药物无明确禁忌症的患者，存在血栓栓塞中危因素而不能耐受常规抗凝强度（INR 2.0-3.0）的患者，以较低INR值2.0（1.6-2.5）为目标，作为缺血性卒中和体循环栓塞的一级预防。（IIb类，证据级别：C）,BAFTA（Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study）结果（973例）,75岁以上老年房颤服华法林（INR2-3）平均随访2.7年，可明显降低脑卒中（与阿斯匹林组比较P=0.003）,www.the Vol 370 August 11,2007,高龄是房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素,同时也是
9、应用华法林抗凝出血的独立危险因素.,影响老年患者华法林应用的因素,老年患者肝功能减低,需要较小剂量的华法林 老年人多合并低体重,心力衰竭,肾功能不全 急性疾病期间血浆白蛋白水平变化明显 老年患者记忆力减退,痴呆发病率增加,服药依从性下降,可能发生过量服用华法林的现象,老年人合并用药多,特别是非甾体类抗炎药物应用可增加华法林的抗凝效果 老年人行动不便不能按医嘱定期监测INR 老年人咀嚼能力下降,饮食结构中绿色蔬菜等富含维生素K的食物摄入量减少,也造成了老年人对华法林相对敏感 老年人易发生摔倒, 增加了应用华法林的风险,影响老年患者华法林应用的因素,老年房颤患者应用华法林的原则,权衡利弊 小剂量开
10、始 注意调整 严密监测,Felicita Andreotti等荟萃分析（14篇文章）包括25307个ACS病人，随访3个月-5年，结果发现：,1）、不考虑INR值，阿斯匹林+华法林组（A+W）与单用阿斯匹林组比较，不影响主要不良事件（MAE；全国死亡率、非致死性心梗，非致死性血栓栓塞性卒中），但增加大出血（MB），OR 1.77, P0.00001。,4.冠心病合并房颤,2）、在INR2-3，A+W组明显减少主要不良事件（OR 0.73, P0.0001），但大出血危险增加（OR2.32, P0.00001），但在上述两种分析中，A+W组与A组颅内出血均无差异。,Euro Heart J 20
11、06,27:519-526,抗血小板药物华法林 - 增加出血并发症率,FFAACS (French Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane) 有卒中史、65岁的房颤患者157例 华法林（INR2.02.6）安慰剂 VS.华法林阿司匹林100mg/d 严重出血并发症的发生率 华法林阿司匹林组：13.1% 华法林组：1.2% 研究仅进行了0.84年提前结束,Thrapie 2000;55:681-9,阿斯匹林氯吡格雷 房颤氯吡格雷试验 (ACTIVEW ),入选 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房
12、颤患者 阿司匹林氯吡格雷 VS. 华法林 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡） 双重抗血小板组：5.6%/年 华法林组： 3.9%/年 两组大出血发生率相同 2005年9月提前中止,AHA 2005，Dallas,接受PCI治疗的心房颤动患者，小剂量阿斯 匹林（100mg/d）联用氯吡格雷（75mg/d）和 华法林（INR2.0-3.0），但要仔细调整华法林剂 量，可增加出血危险（IIb类，证据级别：C）,2006年 ACC/AHA/ESC房颤指南,冠状动脉疾病合并心房颤动的长期治疗 有三种方案：,单用阿斯匹林、阿斯匹林联合中等强度华法林（INR2.0-3.0）和单用华法林（INR
13、 2.0-3.0） 合并卒中危险因素的患者，后两种治疗方案比单用阿斯匹林更有效，但是伴随有更多的出血和不便。另外，如果不能仔细监测INR，出血发生率会更高 大多数合并稳定性冠状动脉疾病的房颤患者，单纯华法林抗凝（INR2.0-3.0）应足以提供满意的抗血栓治疗，预防脑或心肌缺血事件的发生,2006年 ACC/AHA/ESC 房颤指南,5.诊断性或治疗性操作过程中抗凝药物的中断,1、无机械性人工心脏瓣膜的心房颤动患者，进行有出血危险的外科或有创性操作时，可以暂停使用抗凝药一周，而不用肝素替代。（IIa类，证明级别：C） 2、因外科手术中断口服抗凝治疗一周以上的高危人群（尤其有卒中/TIA或体循环
14、栓塞病史），应当静脉应用普通肝素或皮下注射低分子肝素，但其有效性尚无定论。（IIb类，证据级别：C）,长期抗凝治疗的风险/并发症及其处理 长期抗凝治疗是指抗凝治疗的时间超过4周,其风险主要是指应用华法林后出血事件的风险，与INR值过高有关，当INR4.0时出血危险性增加 华法林治疗出血的危险因素有： 年龄（75岁）、联合应用抗血小板药物、未得到控制的高血压、有出血史或颅内出血史、贫血及多种药物合并应用等,6.其他,抗凝治疗的监测和随访 华法林始用剂量2.53 mg/d，24 d 起效，57 d 达治疗高峰。在开始治疗时应隔天监测INR，直到INR连续2次在目标范围内，然后每周监测2次，共12周
15、。稳定后，每月复查2次 华法林剂量根据INR调整，如果INR低于1.5，则增加华法林的剂量，如高于3.0,则减少华法林的剂量。华法林剂量每次增减的幅度一般在0.625 mg/d以内，剂量调整后需重新监测INR,华法林是目前预防房颤患者发生脑卒中最有效的药物，但存在以下问题：,1、华法林服药后起效和停药后消失的速度都很慢 2、个体药物剂量反应差异大 3、易与多种食物和药物发生相互作用 4、治疗窗窄 5、有出血危险性（1-3%/每年），尤其是老年人 6、INR监测困难，服用率 50-60%(国外),已进行的试验（与华法林比较）,Ximelagatran（SPORTIF III and SPORTI
16、F V）与华法林疗效相当，但有4-6%转氨酶升高和几例暴发性肝衰竭，美国FDA未批准上市。,Idraparinux,是一种人工合成物质，选择性抑制已激活的凝血因子X。AMADEUS试验（维生素K拮抗剂调整剂量与无需调整剂量的San Org 34006与Idraparinux在房颤治疗中的疗效与安全性比较试验），因实施过程中发生出血问题而被提前中止。,Couma-Gen研究,根据药物遗传学（PG）的研究结果，个体化地调节华法林剂量是可行的。优于预料一个稳定的维持量，比标准方案验血次数少些，调整剂量次数少些,正在进行III期临床试验的药物,1、Dabigatran 新型口服凝血酶直接抑制剂与华法林非劣效性随机对照试验（RELY试验，15000例） 2、Rivaroxaban 凝血因子Xa抑制剂 ROCKET-AF试验 14000-15000例,1, 房颤患者，有血栓栓塞高危因素存在时, 应按指南进行抗凝治疗 2,华法林抗凝治疗可显著降低缺血性脑卒中的发生率, 但其出血性事件的危险应予注意，对每例患者应当评估风险/效益比,注意抗凝治疗特殊问题,结 语,谢谢！,