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1、硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用,大连医科大学附属第一医院 心内科 刘 俊,1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描述了心绞痛的症状 1847年合成炸药-硝酸甘油 1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet杂志 1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症 6. 1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死,硝酸酯简史,7.1980年发现硝酸酯新的药理作用： 抑制血小板聚集 改善血粘度 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常 抑制血管平滑肌增生 8.1987年发现硝酸酯细胞水平的作
2、用机理： 硝酸酯是EDRF的前体药物 硝酸酯所产生的NO能替代EDRF内皮依赖性血管舒张因子 9. 1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临床应用120周年,硝酸酯简史,鸟苷环化酶,三磷酸鸟苷 GTP,环磷鸟苷 cGMP,硝酸酯制剂,血管平滑肌特异性 硝酸酯受体巯基-SH,激活,Ca2+进入细胞内减少,肌质网摄取Ca2+增加,细胞Ca2+内流减少,血管扩张,机 制,NO,硝酸酯的血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,
3、扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,硝酸酯类药物的剂型,速效类硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、 消心痛口腔喷雾剂等 中效类消心痛、5-单硝酸异山梨醇酯等(欣康) 长效类硝酸甘油软膏、贴片、皮肤喷雾剂 5-单硝酸异山梨醇酯缓释制剂(欣康. 异乐定等),常用硝酸酯类药物,硝酸甘油-GTN 二硝酸异山梨醇酯（消心痛）-ISDN 异舒吉 单硝酸异山梨醇酯-ISMN 欣康,几种不同硝酸酯的比较,硝酸甘油 消心痛 5-单硝酸酯 起
4、效 1-2min舌下 1-2min舌下 15-20min口服 30-60min口服 峰值 4-5min 6min舌 30-120min口 90-180min口服 半衰期 2-8min 30-40 min 4-5 hrs 生物利用度 55% 贴膜 40-60%下舌 100% 口服l 20-30% 口服 首过代谢 有 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/静脉 口服/静脉,达稳态血药浓度时间,GTN (硝酸甘油）,ISDN （消心痛）,ISMN 5单硝,10-25 min.,150 min.,20 hours,常规硝酸酯静脉给药的优点,
5、避免肝脏首过代谢效应 迅速达到治疗量的血药浓度 便于临床调整剂量 易于维持恒定的血浆药物水平 输注停止后作用在短时间内消失,硝酸酯剂量血管效应,Jonathan Abram et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85,小剂量可扩张容量血管，静脉回流减少、 左室舒张末压下降 中等剂量可扩张传输动脉（如心外膜下 的冠状动脉）； 大剂量可扩张阻力动脉，降低血压 当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧 支增加缺血区血流量；,硝酸酯剂量血管效应,在心力衰竭中的应用-1,V-HeFT I研究: 扩血管药心力衰竭研究I Vasodi
6、lator-Heart Failure Trial I 随机、双盲研究 入选642例，慢性心力衰竭患者 使用药物为：肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I） 哌唑嗪、安慰剂 随访3年，观察预后终点：死亡率 结果：H+I与安慰剂或哌唑嗪比较 降低心衰的死亡率 肼苯哒嗪加硝酸酯类治疗8周和1年后的左室射血分数明显增加,V-HeFT I: 肼苯哒嗪和ISDN合用与安慰剂和哌唑嗪比较,Cohn JN et al. New Engl J Med 1986; 314:1547-1552,Hydral+ISDN vs Pla RRR 34% P=0.028,在心力衰竭中的应用-2,V-HeFT II研究: 扩血管药
7、心力衰竭研究II Vasodilator-Heart Failure Trial II 扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响 老兵管理处合作性研究结果 随机、双盲研究 入选804例慢性心力衰竭患者 使用药物：依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I） 随访2.5年： 结果：依那普利改善生存率优于H+I (病死率18vs25) 联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好,在心力衰竭中的应用-3,A-HeFT: 美国黑人心衰试验 在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上 2001年Taylor等随机、双盲研究 入选1050例黑人晚期心力衰竭患者 使用药物：肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰
8、剂 随访3年：发现与单用标准疗法者相比 结果：硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用患者的 总死亡率降低了43% 心力衰竭首次住院率减少了33% 显著改善了患者的生活质量 由于两组患者很快就显示出非常显著的差异 因而该研究被提前终止,A-HeFT: 美国黑人心衰试验,BiDi(硝酸酯肼苯哒嗪) vs 安慰剂,临床事件 BiDi 安慰剂 RRR p 所有原因死亡 6.2% 10.2% 43% 0.01 心衰住院 16.4% 24.4% 33% 0.001,2004年11月美国AHA年会,(n=518 ) (n=532),静脉滴注异舒吉4 mg/h对肺动脉舒张压作用,Unverdorben et al., Z
9、 Kardiol, 78 (Suppl. 2); 88-94, 1989,异舒吉4mg/h滴注24h，持续稳定降低肺动脉舒张压,严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量效应关系：,Gwilt DJ et al., Eur Heart J, 4, 712-7, 1983,速尿和异舒吉对急性心肌梗死后左心衰竭的作用,Nelson GIC et al., Z Kardiol. 72 (Suppl. 3); 141-6, 1983,异舒吉在显著降低肺动脉压的同时，不影响心输出量,异舒吉与多巴酚丁胺合用治疗急性心力衰竭,Verma SP et al., J Cardiol Pharmacol, 7; 943-7,
10、 1985,多巴酚丁胺合用异舒吉，既使每搏输出量显著增加，又使肺动脉锲压明显下降,异舒吉使平均动脉压降低，心输出量增加，而不影响心率,HR：心率；MBP：平均动脉压；CI：心脏指数；RA:平均右房压； SVI：心搏指数,异舒吉对AMI和PAWP升高患者的疗效,异舒吉显著降低心脏前后负荷，减少肺动脉锲压，改善心肌缺血,异舒吉对AMI和PAWP升高患者的疗效,MPA：平均肺动脉压；PAW：平均肺动脉锲压；SVR：外周血管阻力； PVR：肺血管阻力；SWI：做功指数,静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心力衰竭的患者*： - 静脉给药： 二硝酸异山梨酯(ISDN)： 1-10mg/h，1mg/h起步，可
11、逐步增加剂量至疗效满意 个别病例可高达50mg/h治疗可持续3天(有时可更长) 硝酸甘油(GTN)：20g/min起步，可增加至200g/min 直至疗效满意 -口腔黏膜或者吸入给药 硝酸甘油(GTN)：400g/喷；间隔5-10分钟 二硝酸异山梨酯(ISDN)：1-3mg * * ESC Guidelines 2005,静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心力衰竭的患者*： - 如果收缩压降低至90-100mmHg时，须减少剂量 - 如果血压继续下降，须停止用药 - 但临床应保证用药后平均动脉压下降10mmHg * * ESC Guidelines 2005,异 舒 吉 的 剂 量,1)冠脉内注
12、射剂量 ： 2mg/次冠脉内注射。主要用于PTCA或冠脉造影时 预防及治疗冠脉痉挛 2)静脉内推注剂量 ： 1020mg/次。主要用于处理急性心源性肺水肿时 开始时应用一次推注，剂量可根据病人的病情和体重调整 然后静脉点滴610mg/h 3)静脉滴注的剂量： 初始剂量可以从2mg/h开始，然后根据病情需要 每隔20分钟递增2mg/h，直至达到最佳治疗效果,硝酸甘油静脉应用注意点,如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5g/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5g/分增加滴速，如20g/分尚未见效，可以大剂量10-20g/分增速 但规定最大滴速应使最大血压下降20%，心率最大增加应10%基线
13、值，或最大输注速率应40g/分,硝酸酯(Nitrates)与硝普钠(Nitroprusside)*,对于ACS引起的AHF，由于硝普钠可以造成冠状动脉窃血综合征而首选硝酸酯类 * ESC Guidelines 2005,硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉 Isoket iv. ） 珠海许瓦兹 规格: 10mg/10ml 批号：4184401/4184201/4184101/4184301 硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液） 山东齐鲁 规格: 10mg/10ml,5mg/5ml 批号：01010112/00070272/01020102/01010121 单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液） 山东鲁南
14、规格: 20mg/5ml 批号000532/000910/001111/010310,三种硝酸酯静脉注射液的质量分析,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,异舒吉,鲁南欣康,三种静脉注射剂渗透压比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,*250 mOsm/kg , *274 mOsm/kg,10倍稀释后静脉注射液的渗透压,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,不同硝酸酯针剂的质量比较渗透压与助溶剂比较,高渗透压 乳酸性酸中毒 中枢神经系统抑制 溶血 降低肝素的活性,助溶剂丙二醇的不良反应,影响人体正常渗透压
15、 注射部位静脉炎 操作烦琐,必须稀释给药 难以控制输液量,丙二醇升高渗透压可导致,丙二醇的弊端还有,主要经肾脏代谢，即使肾功正常者也可能出现体内丙二醇储留，对肾功不全患者危险性更大 研究表明，当丙二醇加入GTN中后，会与肝素相互作用使后者失去抗凝特性（Colal.,1985），所以含有丙二醇的制剂不能与肝素一同使用,常与阻滞剂合用,疗效优于单用药 每天用药应有68小时间歇时间,以减少或消除耐受性 剂量应个体化,个别病例可用至100mg200mg/d 禁忌与西地那非(伟哥)合用 低血容量或右室梗死的AMI患者慎用,从小剂量开始,避免发生低血压和低心排 不能用于严重主动脉瓣狭窄或梗阻型肥厚性心肌病 病情稳定可改口服硝酸酯类药物缓释制剂欣康.异乐定等,合理使用硝酸酯类药物,严重贫血患者为什么禁用硝酸酯？,严重贫血患者因为心脏一直处于高排状态，可引起贫血性心脏病，使心肌耗氧量增加 硝酸酯（尤其硝酸甘油）可使部分亚铁离子氧化成高铁离子，从而使Hb携O2能力降低，加重心肌缺血,谢谢,