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1、细菌耐药与抗菌药物的 合理应用 施 光 峰 上海 复旦大学附属华山医院,感 染 变 化,菌种改变： G-比例增加： 肠杆菌科 葡萄糖不发酵 (绿脓、不动、产碱) 耐药葡 ： MRSA、MRSE 真菌 耐药性加重： -内酰胺酶： ESBLs 氨基糖甙类钝化酶,免疫缺陷者感染,临床表现不典型 致病原一般对健康者不致病或少致病 混合感染多，病原菌难定 多系统功能紊乱，必要检查受限,一、细菌耐药性的产生,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,抗生素靶位点改变,灭活酶的产生,-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶: 包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 其它：磷霉
2、素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶,-内酰胺酶：最主要的灭活酶,目前已发现300多种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成威胁,-内酰胺酶的分子结构分类,-内酰胺酶的分类,Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211,临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶),由质粒介导的2be类-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ES
3、BLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19,超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs,产ESBLs菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（14代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS） 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效,AmpC 酶 特点（1）,往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC -内酰胺酶的突变株 所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决A
4、mpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂,AmpC 酶 特点（2）,突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 -内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585
5、-590,产 ESBL 与 AmpC 的差别,ESBL AmpC 耐药谱 多重 多重 对三代头孢 多耐药 耐药 头孢吡肟 多敏感 敏感 哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药 氧哌/三唑 大多敏感 耐药 头霉菌素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感,二、细菌耐药性的变迁,革兰阳性菌,需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多 特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率增多 由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多 这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关 还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素) 的肠球菌 尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等 耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播,常见革兰阳性球菌耐药率,革
6、兰阴性菌,连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数）,常见革兰阴性细球菌耐药率,三、细菌耐药性的防治与 抗菌药物的合理应用,合理用药基本原则,及早确立致病原 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不 良反应等) 病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、 联合用药) 正确的给药方案,基本思路,中、重度细菌感染尽力明确病原菌 病原不明者，按经验疗法给药 发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,对产生不同 -内酰胺酶的菌株感染 治疗药物不一样,产 ESBLs： 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 头孢吡肟相当部分稳定 高产 AmpC 酶： 首选头孢吡肟、碳青霉烯类
7、 产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）： 一般避开 -内酰胺类抗生素,铜绿假单胞菌感染的治疗,过去，铜绿假单胞菌的死亡率很高 患者的基础情况 治疗药物效果欠佳庆大霉素、多粘菌素 铜绿假单胞菌的治疗成为一个非常有争议的话题 “铜绿假单胞菌需联合应用氨基糖苷类和-内酰胺类两种抗生素” 治疗原理： 联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生,革兰阴性菌感染治疗的新进展 佛罗里达大学 Reuben Ramphal M.D 2002.,多重耐药的铜绿假单胞菌,美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、 头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、 头孢他啶、环丙沙星 + 丁胺（妥布）/氨曲南,鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策,鲍曼不动杆菌近年
8、来已成为临床主要病原菌(排序第5位) 包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果 耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作为临床选用药物 亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物,嗜麦芽窄食假单孢菌,磺胺 + 头孢哌酮/舒巴坦、 头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉维酸、,耐药革兰阳性菌感染的 特点及其治疗,革兰氏阳性菌耐药趋势 美国（19801998）,NNIS, Various Reports,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1975,19
9、80,1985,1990,1995,2000,MRSE,MRSA,耐药菌百分比,PRSP,MRSA/MRSE 感染率越来越高,美国NNIS (1991) 24.8% 澳大利亚 (1992) 28% 日本 (1993) 53% 欧洲ICUs (1993) 60% 上海华山医院 (1985) 24% 天津 (1988) 47% 北京协和医院 (1995) 44% 上海华山医院 (1996) 72% *60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国) *52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和),Data: 1. File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf, 1992;
10、20: 113-119 3. Kahsenshogaku Zassih, 1993; 67: 795-807 4. JAMA, 1995; 8: 639-644 5. 天津医药，1989; 12: 738 6. 临床微生物学，1996; 2(3): 1-4 7. 中华传染病杂志，1996; 14(3): 148-151,MRSA分离率,0%,40%,80%,上海(1996)10,北京协和医院(1985)9,天津(1988)8,浙江(1991)7,上海(1985)6,上海(1978)5,MRSA 分离率,中国院内感染MRSA/MRSE的分离率,*研究证明：MRSA/MRSE已成为临床最重要的致病
11、菌之一，其感染率越来越高,5% (10/200）,24%(30/125）,25.9%(44/170）,47%(55/117),44%(140/315),72% (164/228),长期住院 (14天) ICU 前期使用抗生素 外科手术,烧伤 侵入性治疗 慢性疾病 老年病人,MRSA/MRSE 感染的危险因素,MRSA、MRSE 严重感染的治疗,万古霉素： 30mg/kg 分二次静滴 败血症、G+心内膜炎： 36W 瓣膜修补术后G+心内膜炎： 6W阿米卡星 利福平,抗生素治疗无效情况的处理,出现耐药菌株 抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足 患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶 抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌 病灶不易清除肺 病灶尚未引流 病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查 真菌感染或其他特殊的微生物感染,细菌耐药性的防治策略,合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网 医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染 根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用 寻找和研制新的抗微生物药物,Thanks!,