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1、非典型病原体 在儿童呼吸道感染及哮喘中的角色,国内外非典型病原体流行病学 儿童下呼吸道感染中非典型病原体的角色 非典型病原体在儿童哮喘发作中的角色,非典型病原体种类,支原体 肺炎支原体(MP) 衣原体 肺炎衣原体(CP) 沙眼衣原体 鹦鹉热衣原体 肺炎衣原体 军团菌 嗜肺军团菌,肺炎支原体，肺炎衣原体是最常见的两种非典型病原体,非典型病原体概述,随着时间推移，肺炎链球菌在下呼吸道感染中所占的比例逐渐减少 肺炎支原体，肺炎衣原体的比例在不断增加 近年来，随着非典型病原体检出率不断增加，已成为感染社区获得性肺炎前几位病原体,赵铁梅等 中华结核和呼吸杂志 2002；25（1）：753755,非典型病
2、原体概述,在社区获得性肺炎中，由非典型病原体所导致大约占340 大多数研究显示肺炎支原体感染在非典型病原体所致的社区获得性肺炎发病率位首位，约占230左右 肺炎衣原体约占社区获得性肺炎的622 军团菌属作为社区获得性肺炎散发感染的病原体，其发病率约在215 混合感染也占1538左右,赵铁梅等 中华结核和呼吸杂志 2002；25（1）：753755,非典型病原体国外流行病学北美,Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707.,下呼吸道感染病原体检出率（）,细菌,病毒,肺炎支原体,肺炎衣原体,60,45,14,9,非典型病原体国外流行病学欧
3、洲,Mark Woodhead, Chest 1998; 113:183s-187s,10个欧洲国家 26个前瞻性研究 5961例CAP住院患者,非典型病原体国内流行病学北京地区,病原检出率（）,肺炎支原体,嗜肺军团菌,肺炎衣原体,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,混合感染,22.3%,2.9%,1.9%,11.7%,8.7%,肺炎克雷伯菌,6.8%,5.8%,非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在CAP中占据重要地位，混合感染也不容忽视,刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2004；27（1）：2730,非典型病原体国内流行病学上海地区,病原检出率（）,肺炎支原体,肺炎衣原体,嗜肺军团菌,混合感染,26%,7
4、%,2.9%,61%,黄海辉等 中国抗感染化疗杂志 2003；3(6):321-324,非典型病原体在社区获得性肺炎中占重要地位,非典型病原体国内流行病学,刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2006;29(1):3-8,N=610,Esposito S. et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5):438-444.,非典型病原体与儿童反复呼吸道感染,Esposito S. et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5):438-444.,非典型病原体与儿童反复呼吸道感染,Esposito S. et al. Pediatr Infec
5、t Dis J 2005;24(5):438-444.,阿奇霉素治疗的近期（1月）预后,剂量10mg/kg/dX3，连用3周,Esposito S. et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5):438-444.,阿奇霉素治疗的远期（6月）预后,剂量10mg/kg/dX3，连用3周,国内外非典型病原体流行病学 儿童下呼吸道感染中非典型病原体的角色 非典型病原体在儿童哮喘发作中的角色,儿童CAP的常见病原菌,* 根据聚合酶链反应（PCR）检测资料 多见于发展中国家 肺炎衣原体可能是年龄较大学龄儿童和青少年肺炎的常见病原体之一 发展中国家相对常见,Mcintosh
6、K. Community-acquired pneumonia in children. N Engl J Med, 2002; 346 (6):429 -437,肺炎支原体，沙眼衣原体，肺炎衣原体是在儿童社区获得性肺炎中占重要地位,儿童支原体肺炎,是学龄儿童及青年常见的一种肺炎 主要通过呼吸道飞沫传播 全年均有发病，以冬季较多 儿童肺炎支原体在非流行年间约占肺炎病原体的1020，在流行期间高达30以上 除肺炎外，还可导致支气管炎，气管炎和咽炎 部分患者症状较轻，如不做血清学检查，容易漏诊,胡亚美主编 诸福棠实用儿科学 第7版12041205,儿童支原体肺炎,潜伏期约23月 症状轻重不一，大多
7、起病不急，有发热，厌食，咳嗽，畏寒，头痛，咽痛 X线检查，多表现为单侧病变，约占80%以上 体症轻微而胸片阴影显著，是儿童支原体肺炎的主要特征之一,胡亚美主编 诸福棠实用儿科学 第7版12041205,儿童衣原体肺炎,常见的引起肺炎的衣原体为沙眼衣原体和肺炎衣原体 沙眼衣原体主要见于新生儿及婴儿 肺炎衣原体是5岁以上儿童及成人常见的呼吸道感染病原体,胡亚美主编 诸福棠实用儿科学 第7版12041205,儿童衣原体肺炎,起病隐匿，一般不发热，只有轻度的呼吸道症状，如流涕，鼻塞，咳嗽等 X线： 沙眼衣原体肺炎可见弥漫性间质性病变及斑片状肺浸润伴肺气肿 肺炎衣原体多为单侧下叶浸润，重症可伴发胸腔积液
8、 肺部体症和X线所见往往经过1个月才消失,胡亚美主编 诸福棠实用儿科学 第7版12041205,国内外非典型病原体流行病学 儿童下呼吸道感染中非典型病原体的角色 非典型病原体在儿童哮喘发作中的角色,儿童哮喘发作的病因,哮喘是最常见的儿童慢性疾病 哮喘发病的主要机制是气道慢性炎症 非典型病原体引起的气道慢性炎症可加速喘息发作，引起气道阻塞性介质的释放 诱发儿童哮喘的主要病毒是普通的呼吸道病毒，如鼻病毒 诱发儿童哮喘的病原体主要是肺炎支原体,许敏兰,陶芳标.儿童哮喘的全球流行及影响因素.国外医学妇幼保健分册.2005;6(3):161-163,肺炎支原体与儿童哮喘的关系,肺炎支原体感染 是小儿非细
9、菌性呼吸道感染最常见的病原体，与哮喘发作密切相关 在日本报道喘息患儿中感染率达20.6-30，我国学者监测的结果为21 可通过刺激机体产生IgE，而介导I型变态反应，导致气道高反应性和FEV1降低,胡亚美等主编.诸福棠实用儿科学.上册:p633,肺炎衣原体与儿童哮喘的关系,肺炎衣原体感染 在小儿哮喘发作中并不少见，可达11，而且可在哮喘患儿中有慢性感染，甚至混合感染 可导致IgE介导的I型变态反应引起化学介质释放导致气道炎症、支气管痉挛 正规治疗后，症状仍长期存在的哮喘患儿中应注意是否有肺炎衣原体感染,胡亚美等主编.诸福棠实用儿科学.上册:p633,Teig N, et al.Thorax 2
10、005;60:962966.,CP和MP与儿童慢性肺疾病,肺炎支原体在儿童哮喘中的比例高,肺炎支原体阳性率（）,20012003年肺炎支原体在儿童哮喘发作中的阳性率逐年增高,李永昕,张德利,潜丽俊等.肺炎支原体感染诱发儿童哮喘发作的分析.小儿急救医学.2004;11(6):405406,2001,2002,2003,肺炎衣原体在儿童哮喘中不可忽视,肺炎衣原体阳性率（）,20012002年，95例哮喘发作中患儿中肺炎衣原体感染率较高,王 玥,徐 巍,鲁继荣等.肺炎衣原体感染在儿童哮喘中的致病作用.吉林大学学报.2004;30(3):459460,3岁患儿组中肺炎衣原体感染率与对照组有显著差异（P
11、0.05),病原体对哮喘的影响,Openshaw PJM et al. J Allergy Clin Immunol 2004;114:1275,肺炎支原体诱发慢性呼吸道感染、气道高反应性和肺部炎症：小鼠模型 Hardy Infect Immun2002; 70: 649,鼻腔内接种肺炎支原体1次 接种后109、150、245、 368 和 530天分别进行检查,肺组织病理学 正常 78%小鼠中异常,530天时血清抗肺炎支原体IgG与组织病理学评分呈负相关（r=-0.95, p=0.01） 小鼠的肺炎支原体呼吸系统感染可导致慢性肺病，特征为气道高反应性，气道阻塞和组织炎症，即使肺炎支原体不能检
12、出 肺炎支原体感染的小鼠气道中乙酰甲胆碱的反应性与对照相比明显升高(p=0.03),慢性气道炎症的支原体感染模型,感染发生后不久气道粘膜的微血管系统开始改变 血管形成和微血管重建是这种疾病长期持续的特征,Mycoplasma infection model of chronic airway inflammation. Mc Donald AJRCCM 2001; 164: S39,鼻腔内接种肺炎支原体,慢性气道炎症的支原体感染模型,Mycoplasma infection model of chronic airway inflammation. Mc Donald AJRCCM 2001;
13、 164: S39,气管粘膜中的微血管系统,无病原体的大鼠,肺炎支原体感染的大鼠,新血管的异常,内皮屏障功能发生改变，发生渗漏 P选择蛋白上调，随后发生白细胞附着和游走增多 内皮细胞中的神经激肽1受体上调，随后发生对P物质的敏感性升高,Mc Donald AJRCCM 2001; 164: S39,用P物质后发生渗漏的正常毛细血管后小静脉的蓝色标记（箭头）,Blue labeling of normal postcapillary venules that became leaky after substance P (arrows) Mc Donald AJRCCM 2001; 164: S
14、39,无病原体： P物质诱发渗漏,感染： P物质诱发渗漏,小鼠模型中肺炎支原体感染后的气道炎症和BHR,肺炎支原体呼吸道感染的动物模型(小鼠) 感染后3、7、14和21天对小鼠进行研究 乙酰甲胆碱激发后测定BHR,Airway inflammation and BHR after M. pneumoniae infection in a murine model Martin RJ Am J Cell Mol Biol 2001; 24: 577,炎症评分,BHR 肺阻力（cmH2O/ml/S）,小鼠模型中肺炎支原体感染后的气道炎症和BHR,Airway inflammation and BH
15、R after M. pneumoniae infection in a murine model Martin RJ Am J Cell Mol Biol 2001; 24: 577,肺炎支原体处理的小鼠,肺组织的组织学,盐水处理的小鼠,箭头=炎症,嗜中性粒细胞、单核细胞和 肺泡巨噬细胞是 炎症浸润的主要成分,小鼠模型中的肺炎支原体呼吸道感染与BHR有关 急性支原体感染似乎抑制了IFN-， IFN-可能是控制BHR的关键因素,Airway inflammation and BHR after M. pneumoniae infection in a murine model Martin R
16、J Am J Cell Mol Biol 2001; 24: 577,mRNA-INF肺组织,BHR 肺阻力（cmH2O/ml/S）,小鼠模型中肺炎支原体感染后的气道炎症和BHR,Effects of respiratory Mycoplasma pneumoniae infection on allergen-induced bronchial hyperresponsiveness and lung inflammation in mice. Chu Infect Immun 2003; 71: 1520,卵白蛋白 致敏,攻击,3天前 支原体 感染,气道中嗜酸性白细胞内流,呼吸道肺炎支原体
17、感染对小鼠抗原诱发的高反应性和肺部炎症的影响,Effects of respiratory Mycoplasma pneumoniae infection on allergen-induced bronchial hyperresponsiveness and lung inflammation in mice. Chu Infect Immun 2003; 71: 1520,卵白蛋白 致敏,攻击,气道中嗜酸性白细胞内流,2天后支原体感染,呼吸道肺炎支原体感染对小鼠抗原诱发的高反应性和肺部炎症的影响,支原体肺炎后高分辨率CT检查的晚期异常发现,38例儿童因肺炎支原体感染住院 1-2年后做HR
18、CT检查 17例支原体上呼吸道感染的儿童作为对照,Late abnormal findings on high-resolution Computed Tomography after Mycoplasma pneumonia Kim Pediatrics 2000; 105: 372,肺炎衣原体是哮喘的病因,“启动因子”，就是在以前没有哮喘的人中激发 哮喘(启动因子在具有支气管高反应性遗传倾向的遗传上易感的患者中发挥作用) “加重因子”，就是在部分已经有这种疾病的患者中引起哮喘急性恶化 “促进因子”，就是在很长的一段时间内保持或加强出现哮喘症状的趋势,Chlamydia pneumoniae
19、 as causative factors in asthma. Hahn ERR 1996; 6: 38, 224,衣原体属是唯一与哮喘的启动、加重和促进有关的、非病毒的专性细胞内感染病原体,肺炎衣原体引起巨噬细胞和/或平滑肌细胞失调,肺炎衣原体,伴有BHR的肌肉细胞失调 Knoebel Infect Imm. 1997;65:503,Redecke Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998;178:274,不能预防衣原体感染的局部炎症反应扩大,肺炎衣原体抑制人上皮细胞和单核细胞系的细胞凋亡,Chlamydia pneumoniae inhibitis apo
20、ptosis in human epithelial and monocyte cell lines. Airenne Scand J Immunol 2002; 55: 390,肺炎衣原体,阻断线粒体细胞色素释放细胞凋亡蛋白酶3活化,这可能是肺炎衣原体感染可介导慢性疾病发生的致病机制之一,研究的13个月期间至少有4次急性加重的儿童中，鼻腔吸出物中的衣原体IgA抗体比只有1次发作的儿童中的抗体高7倍（p=0.02）,反复加重的一组中反映慢性感染的PCR仍然阳性,儿童慢性肺炎衣原体感染和哮喘加重,Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma
21、exacerbations in children. Cunningham ERJ 1998; 11: 345,儿童慢性肺炎衣原体感染和哮喘加重,哮喘比较严重的患者中，肺炎衣原体感染可能更加多见，并且肺炎衣原体的局部抗体反应可能更强或者在性质上有所不同 慢性肺炎衣原体感染可能是一种辅因子，可能使患者对其他刺激如病毒或变应原或者两者更加易感,Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Cunningham ERJ 1998; 11: 345,儿童支气管肺炎衣原体感染、变应性炎症的标志物和
22、肺功能,106例哮喘儿童 支气管镜检查 气管支气管吸出物做PCR检测肺炎衣原体,Bronchial Chlamydia pneumoniae infection, markers of allergic inflammation and lung function in children Schmidt PAI 2001; 12: 257,PCR(+)的儿童,喘息儿童中的沙眼衣原体感染,Chlamydia trachomatis infection in children with wheezing simulating asthma Bavastrelli Lancet 1992;339:1
23、174,所有7例沙眼衣原体感染的儿童，用琥乙红霉素（50mg/kg/天）治疗2周后哮喘症状均减轻,儿童肺炎衣原体感染和反应性气道疾病的关系,The association of Chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children Emre Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1994; 148: 727,喘息可能是沙眼衣原体感染的另一个临床表现 有喘息但没有变态反应、常规抗哮喘药物治疗无效的儿童应当常规检查这种微生物 肺炎衣原体感染引发哮喘儿童的喘息急性发作 肺炎衣原体感染的治疗可以
24、改善这些患者反应性气道疾病的病程,喘息儿童中急性肺炎支原体和肺炎衣原体感染的重要意义,Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pnuemoniae infections in children with wheezing. Esposito Eur RespirJ 2000; 16: 1142,Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pnuemoniae infections in children with wheezing. Esposito Eu
25、r RespirJ 2000; 16: 1142,年龄2-4岁,5岁,肺炎衣原体感染的儿童%,喘息儿童中急性肺炎支原体和肺炎衣原体感染的重要意义,Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pnuemoniae infections in children with wheezing. Esposito Eur RespirJ 2000; 16: 1142,鼻咽吸出物检测肺炎支原体和肺炎衣原体的DNA,年龄2-4岁,5岁,反复喘息的儿童%,阳性,阴性,感染的儿童反复喘息发作的危险性升高4倍,75%,P=0.002,P=0.00
26、3,喘息儿童中急性肺炎支原体和肺炎衣原体感染的重要意义,3个月随访期间非抗生素治疗的儿童中喘息的临床后果,Clinical outcome of wheezing in non antibiotic treated children during 3 month follow-up Esposito Eur RespirJ 2000; 16: 1142,感染,非感染,缓解,复发,30.8%,30.6%,69.4%,69.2%,急性肺炎支原体和/或肺炎衣原体感染并伴有反复喘息的儿童%,% Children with acute M. pneumoniae and/or Chlamydia pnu
27、emoniae and with recurrent wheezing Esposito Eur RespirJ 2000; 16: 1142,非抗生素治疗,克拉霉素治疗,克拉霉素治疗的患者中无1例出现新的喘息发作（p=0.0005）,Black PN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 536541.,CP阳性哮喘者罗红霉素治疗与PEF,非典型病原菌感染与长期哮喘症状有关，这提示在哮喘症状长期持续的情况下，应当对这些感染进行进一步检查和治疗,临床意义,日常工作中难以对非典型病原体进行鉴定 但流行病学研究提示，非典型病原体在喘息性疾病中的作用可能比以前所认为的更加普遍,实际上，用大环内酯类进行治疗试验对于有反复喘息的儿童可能很有价值，特别是在下列情况下： 未能找到喘息的其他原因 哮喘难以治疗,临床意义,总 结,非典型病原体在呼吸道感染中占有重要地位 非典型病原体也是儿童社区获得性肺炎常见的病原菌 非典型病原体在哮喘发作中占有重要的地位,THANK YOU,