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1、1,第二章,药物代谢动力学 (Pharmacokinetics),2,为什么要学习药动学? 优化给药方案以获取最佳的疗效!,选择何种药物 注射剂或口服制剂 (2) 给药剂量 (3) 给药次数和时间,3,本章教学要求,掌握被动转运和主动转运的特点、概念及意义 掌握首关消除、肝肠循环、血浆蛋白结合率、肝药酶、药时曲线、药物半衰期、生物利用度、稳态血药浓度、首剂倍量（负荷量）的概念。 熟悉药物的吸收、分布、生物转化、排泄的特点 熟悉药物与血浆蛋白结合的特点及意义。,4,教学内容,药物的体内过程机体对药物的处置过程、转运（吸收、分布、排泄）及转化（代谢） 药物体内浓度随时间变化规律时量曲线,5,用药,
2、血药浓度,分布至组织与器官,代谢或排泄的药物,用药部位血药浓度,药理效应,临床效应,毒性,疗效,药物代谢动力学,药物效应动力学,吸收,分布,消除,6,第一节 药物的体内过程 一、药物分子的跨膜转运 （一）简单扩散 （二）滤过（filtration） （三）易化扩散（facilitated diffusion ） （四）主动转运 （active transport） 二、药物的体内过程 （一）吸收 (Absorption)-首过消除 （二）分布 （三）代谢（生物转化, metabolism, biotransformation） （四）排泄 (excretion)：,7,一、药物分子的跨膜转运
3、（Drug Transport）,被动转运（简单扩散、滤过、易化扩散） 主动转运 膜动转运,8,（一）被动转运,9,被动转运 (Passive transport) 1 概念：从高浓度向低浓度侧扩散，以浓度梯度作为动力 2 特点: a.高低浓度 b.不耗能 c.速度取决于浓度差 d.不需要载体/需要载体 药物大多数是以此方式进行转运-单纯扩散 包括简单扩散、滤过、易化扩散,10,简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 顺浓度差，不耗能，不需载体。,11,滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细
4、胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响而通过,特点 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过 肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,12,13,易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 顺浓度梯度，不耗能，需特异性载体 如：葡萄糖, 铁离子, 钙离子, 铅离子等,14,3 影响被动转运的因素: a. 脂溶性：脂溶性大易通过细胞膜 b. 分子量：小分子药物易通过细胞膜 c. 解离度：药物的极性高，则解离度大，脂溶性小，离
5、子化的形式不易通过细胞膜。 d.体液的pH值：,15,（二）主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能，需载体 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,16,16,主动转运（载体转运 ）,K+,K+,Na+,Na+,ATP,ATP,17,药物的转运方式,被动转运,主动转运,简单扩散（脂溶扩散）,滤过（膜孔扩散）如尿素,易化扩散,特点：耗能，逆浓度差，需载体参与,总 结：,18,思考： 试述药物主动转运和被动转运的特点 ？ 如果细胞内体液的pH=7，细胞外的体液的pH=7.4，问：弱酸性药物是在细胞内分布较多，还
6、是在细胞外分布较多？弱碱性药物呢？,19,二、药物的体内过程 (吸收、分布、代谢、排泄）,20,（一）吸收 (Absorption)： 从给药部位进入血液循环，多数被动转运，少数主动转运,影响药物吸收的因素：,、给药途径： 、药物的理化性质 、药物的剂型 、吸收环境,21,（一）吸收 (Absorption)： 从给药部位进入血液循环，多数被动转运，少数主动转运,影响药物吸收的因素,、给药途径： 吸收速度：吸入腔注舌下肌内注皮下注射口服直肠经皮 吸收程度：吸入、肌内注射、皮下注射、舌下及直肠给药能完全吸收；口服次之；经皮最少,22,(1)口服给药 (per os),吸收部位主要在小肠,胃粘膜也
7、吸收,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,吸收慢，且不完全 不适用于在胃肠被破坏的，对胃刺激大的药物 有首关消除,缺点,优点,23,首关消除：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首关消除。 有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除。 首关消除也称首关代谢或首关效应。 注射,舌下和直肠给药可避免肝代谢。,24,24,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,
8、首关消除,25,胃肠道的蠕动速度和内容物的多少均会影响吸收 蠕动速度：速度，吸收，疗效 内容物：内容物，吸收 蠕动快，内容物多，会减少药物与吸收部位的接触，使吸收下降，除少数有刺激胃肠道的药物外，均应饭前服用。,26,（2）肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection, im and sc) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,27,（3）呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),
9、（4）经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,28,、药物的理化性质 分子大小、脂溶性、极性 、药物的剂型 片剂、胶囊、油剂、缓释制剂、控释制剂 、吸收环境 吸收面积、pH值、血液循环等,29,（二） 分布 (Distribution) 药物从血液循环到达细胞间液及细胞内液的过程,药物分布的过程： 与血浆蛋白结合；分布与再分布,影响药物分布因素： 1、体液的pH和药物的理化性质 2、药物与组织的亲和力 3、局部器官的血流量 4、药物与血浆蛋白结合率 5、体内屏障组织,30,体液的pH和药物的理化性质,体液的pH： 细胞内液pH为7.0，
10、弱碱性药物多 细胞外液pH为7.4，弱酸性药物多 药物分子大小、脂溶性等,31,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): B (分子型) B+ + OH-,弱酸性药物在胞内浓度 低 于细胞外，静滴NaHCO3，可使药物从胞 内 向胞 外 转移。,32,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,33,药物与组织的亲和力 亲和力大则药物分布浓度高，但疗效不一定最佳,34,局部器官的血流量 亲和力血流量大则药物分布速度快，使药物进行分布与再分布,吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血
11、流量大的器官分布，再向血流量小的组织转移，这种现象就叫再分布,35,药物,血液循环,脂肪组织骨骼毛发等血流量少的组织,分布,再分布,36,血浆蛋白结合,血浆蛋白的结合率,概念：结合型药物占血浆内药物总浓度的百分比。 药物主要与血浆中的白蛋白结合,37,特 点 结合型和游离型处于动态平衡中 可逆性，结合量与D、DP和KD有关 DP活性暂时消失 分子变大,不能通过细胞膜 结合型药物暂时失去药理活性，不被代谢，成为药物在体内的储存库，所以作用持续时间长 有饱和现象 有非特异性和竞争性抑制,38,39,A 药：99%,B 药：98%,竞争血浆蛋白结合,A 药：98%,A 药游离型药物浓度上升一倍,40
12、,体内屏障组织,血脑屏障：血脑、血脑脊液、脑脑脊液三种屏障的总称，主要指前两种 胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障,41,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),42,43,实践中的应用,用脂溶性大的药物治疗脑病 增加极性以减少中枢神经不良反应,44,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢
13、（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,45,1、分布（distribution）：,2、影响药物分布的因素,（4）与血浆蛋白的结合率,暂时失活 分子变大 可逆性,（5）体内屏障,血脑屏障：,胎盘屏障：,（2）与组织的亲和力,（1）体液的pH值及药物的理化性质,（3）局部器官的血流量,分布,总 结,46,（三）药物的代谢（生物转化） Metabolism, Biotransformation,药物在体内发生化学结构和药理活性的变化,47,步骤：分两步反应 I相反应：氧化、还原或水解 II相反应： 结合 转
14、化的位置：肝脏,1、药物代谢方式,目的：经代谢降低其活性，并转化为极性高的水溶性代谢物排出体外，少数例外,48,I相反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II相反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,49,代 谢,I期,II期,排泄,50,2、药物代谢酶系,专一性酶 针对特异化学结构基团进行代谢的酶。胆碱脂酶、单胺氧化酶 非专一性酶 肝脏微粒体混合功能氧化酶系统(肝药酶），主要为细胞色素P450酶系,51,细胞色素P450氧化酶系,52,选择性低，能对多种药物进行代谢
15、 变异性大，个体差异大 活性有限且易受影响,细胞色素P450氧化酶系的特点,53,酶诱导剂(enzyme inducer)： 增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的药物。苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等 导致药物代谢加速，出现耐受性,酶抑制剂 (enzyme inhibitor)： 减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成的药物。西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径导致药物代谢减弱，出现中毒,3、药物对酶系的影响酶的诱导和抑制,54,1、方式,2、药物代谢的酶系,3、酶的诱导和抑制,生物转化（代谢）,总 结,55,（四） 排泄 (Excretion)：,药物以原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排
16、出的过程。,共同规律,多数属被动转运，少数属主动转运 多数以原形和代谢物双重形式排泄 药物在排泄器官中积蓄，既有利也有弊 排泄器官功能不全时，排泄速度减慢,56,肾脏（主要） 胆汁 消化道 肺 其他。唾液、皮肤、乳汁等,途径,57,主动分泌(Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),肾小球的滤过、肾小管的分泌、肾小管的重吸收,58,影响肾排泄药物的因素： 1、肾功能 2、尿液pH值、药物的脂溶性,59,肝脏,肠道,粪便,门静脉,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohep
17、atic recycling),胆管,60,肝肠循环：药物经肝脏排入胆汁中，可随胆汁进入肠中，进入肠中的药物经门静脉可部分的被重吸收，又一次进入肝脏，称为肝肠循环。,61,排泄,（一）肾脏排泄,1、排出方式,2、影响肾脏排泄的因素,尿液的pH值、药物的脂溶性,肾功能,（二）胆汁的分泌与排泄 肝肠循环,肾小球滤过,肾小管的主动分泌,肾小管的重吸收,总 结,62,第二节 药物的速率过程,63,（一）时量曲线（单次给药类似于一室模型）,一、药动学基本原理,64,潜伏期: 用药开始到发生疗效的时间 持续期: 药物维持基本疗效的时间 残效期: 药物浓度降至有效浓度以下，但未完全消除，此期反复用药易蓄积中
18、毒。 两个水平-中毒浓度，有效浓度 三个时程-潜伏期，持续期，残效期 两个点-起效，峰值,65,66,时量曲线的意义： 可定量分析药物在体内的动态变化 1、时量曲线的形态 2、时量曲线的时间段 3、曲线下面积（AUC）,67,曲线下面积（AUC）,68,（二）消除速率过程 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学 （恒比消除） (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学（恒量消除） (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,dC/dt =
19、- kCn,69,一级消除动力学 （恒比消除） 单位时间内体内药量以恒定比例消除 特点：a.单位时间内消除的药量与血中药物浓度成正比，消除的量不恒定； b.有恒定的 t1/2 ，为等比消除，即消除速率不变； c.纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线； d.大多数药属此类型消除 。,70,零级消除动力学（恒量消除） 单位时间内体内药量以恒量消除 特点：a. 单位时间内消除的药量恒定不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除； b. t1/2 不恒定，可以随着给药量而改变； c. 消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度时则变为曲线。,71,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,
20、72,半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 多数药物按一级消除动力学,T1/2 = 0.693/k,？ 有一种药物按一级消除动力学消除，其K值为0.3465，求它的半衰期,73,T1/2的意义（了解）,1、药物分类的依据 2、确定给药时间 3、确定药物达稳态浓度的时间 4、预测药物的消除时间,74,零级消除动力学消除半衰期,不是固定值，随C0的下降而下降,T1/2 = 0.5 C0/k,75,二、药动学的基本参数,1、生物利用度(Bioavailability) F 非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血液循环的药量占所给总药量的总百分率，用F表示（还可指活性
21、成分从制剂释放吸收进入血液循环的速度和程度）,FA/D 100,76, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,绝对生物利用度：,77,意义,评价药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性,不同给药途径的吸收程度,不同厂家、不同批次制剂的吸收情况,78,78,三个药厂生产的地高辛,79,2、表观分布容积 (Volume of distribution),静脉注射一定量（A）药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积,体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC Vd表明的是药物在体内分布的广不广，其值的大小与血药浓度有关,80,血浆3L
22、细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重， 全身总体液量：46L,Drug Volume (L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amphetamine） 300 普萘洛尔（Propranolol） 250 氨茶碱（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6,81,意义（了解） 反映药物的脂溶性和药物与组织的亲和力,计算用药剂量：Vd=D/C,推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍
23、）和脂肪组织,82,3、稳态血药浓度 恒比消除或恒量消除的药物，连续恒速或分次恒量给药时，当给药速度大于消除速度时，血药浓度会逐渐升高，体内药物积蓄；当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称稳态血药浓度，也叫坪值,83,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,84,4、负荷剂量（Loading dose） 如果服药间隔时间与其t1/2相近似时，为了使血药浓度迅速达到 Css，可在常规给药前应用一次负荷剂量的药物,此即通常所说的“首剂倍量”。 达到坪浓度后，改用维持量,85,86,87,88,本章重点： 1、被动转运和主动转运的特点。 2、药物的吸收、分布、生物转化、排泄的特点。 3、首关消除、肝肠循环、血浆蛋白结合率、肝药酶、药时曲线、药物半衰期、生物利用度、稳态血药浓度、首剂倍量（负荷量）的概念。 本章难点： 药时曲线和多次给药的药时曲线,89,作 业,名词解释： 首关消除、肝肠循环、血浆蛋白结合率、肝药酶、药时曲线、药物半衰期、生物利用度、稳态血药浓度、首剂倍量（负荷量）,