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1、CRT治疗心衰 PROSPECT 和RethinQ研究之后何去何从,新疆医科大学第一附属医院 汤 宝 鹏,CRT治疗随机临床试验,应用普通DDD起搏器迈出了起搏治疗 心力衰竭的第一步,1990年Hochleitner等首次提出使用DDD起搏及短AV间期可以改善心功能 从19901998年进行了多项普通DDD起搏治疗心力衰竭的研究，但研究结果存在矛盾 尽管如此，在1998年ACC/AHA根据这些有限的单中心，小规模的资料，在起搏治疗指南中将药物难治性扩张型心肌病CHF的适应证从III类升为IIb类。,Miracle等研究结果使CRT治疗的适应证又迈进一步,1998年2002年，起搏器的工程技术发
2、展经历了从普通DDD起搏器到双室同步起搏器（没有3个连接孔，通过适配器将两支心室电极并联到起搏器的心室插孔），再到真正的三腔起搏器（但还不能程控VV间期）。 根据以Miracle研究结果为代表的多项循证医学证据，2002年ACC/AHA/NASPE心脏起搏器和除颤器指南推荐CHF患者采用起搏治疗成为IIa类指征,新的循证医学结果使CRT治疗心力衰竭的适应证升为I类,2002年后，CRT起搏器实现了能VV间期的程控与设置。 2003年和2004年两项荟萃分析结果的发表，以及2005年具有里程碑意义的CARE-HF研究结果的发表，使CRT治疗心力衰竭的适应证完成了“三级跳” 2005年，欧洲心脏病
3、协会，美国ACC/AHA修订了心力衰竭治疗指南，将CHF治疗心力衰竭的适应证从IIa类升为I类，证据水平 A级。,CRT治疗心力衰竭的适应证逐步拓宽,2007年ESC心脏起搏和再同步化治疗指南 类指征 A级证据 此指南还纳入了新的专家共识建议，拓宽适应证：伴有起搏器置入指征的CHF患者 伴有永久性心房颤动的CHF患者IIa类指征 C级证据 2008年ACC/AHA/HRS 心衰指南 最佳药物治疗基础上NYHA心功能级或不必卧床的的心力衰竭患者 符合LVEF35% QRS波时限 120ms 窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT,心脏不同步,心脏不同步是CRT的必要指征和关键靶点 早期CRT通
4、常用于心脏电的不同步（宽QRS） 新的资料显示机械不同步能够预测CHF患者（包括窄QRS波群患者）对CRT的敏感性和特异性有重要价值 目前认为心脏不同步普遍存在于所有类型CHF,心脏不同步 真正临床意义？ 是否具有相同的病理生理机制？ 是否都具有临床意义？ 是否更多只是一种检查结果？,寻找不同步的指标,QRS间期预测CRT近期和远期疗效并不理想 25%30%的宽QRS患者并未获益 更好的识别参数？ 机械不同步与近期和远期CRT获益的相关性更好 采用超声和高级组织多普勒成像技术,更多新的循证医学的研究结果，将会进一步拓宽CRT治疗的适应证？,2008年PROSPECT 研究结果在循环杂志公布 2
5、007年Rethin Q 研究结果在新英格兰杂志发表,目的: 前瞻性，多中心研究设计，旨在评估选定和预先定义的超声心动图基线参数对于预测CRT临床疗效或超声心动图反应的能力。 6个月时的一级终点: 临床综合评分 主观和客观的临床状况的评估包括：生存，心脏衰竭住院，心功能分级和病人全球评估评分的改变 改善的定义: 没有恶化（死亡，心衰住院，心功能恶化）和心功能分级和/或病人全面评估评分的改善 左室收缩末期容积 改善的定义: 减少 15%,Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) Trial,Circulation. 2008;
6、117:2608-2616,非同步化的12个预定义的超声测量,标准超声 SPWMD Septal to posterior wall motion delay 室间隔-后壁运动延迟时间 ( 130 ms) IVMD Interventricular mechanical delay 心室间电机械延迟 ( 40 ms) LPEI LV pre-ejection interval ( 140 ms)左室射血前间期 LVFT/RR LV filling time as % of cardiac cycle length (R-R interval) 左室充盈时间占心动周期的比例 (40%) LLWC
7、 Left lateral wall contraction (any overlap)左侧壁收缩（任何重叠）,组织多普勒影像 Ts- (lateral-septal) Time between basal lateral and septal peak左室基部侧壁和间隔收缩达峰时间差 (60 ms) Ts-SD Standard deviation of time to peak systolic velocity 收缩峰速标准偏移时间 ( 32 ms) PVD Peak velocity difference 峰速流速差( 110 ms) DLC Delayed longitudinal
8、contraction 长轴(纵向)收缩延迟 ( 2 segments) TD Maximum difference in time to peak displacement (median) Ts-peak Maximum in time to peak systolic velocity (median) 中间段快速射血时间 Ts-onset Maximum in time to onset of systolic velocity (median) 中间段收缩达峰时间,非同步化的12个预定义的超声测量,所有病人在6个月的一级终点结果, 15% Reduction, 15% Increas
9、e,Other,临床复合终点 N = 426,LVESV变化 N = 286,Percent of Patients,改善,没有变化,恶化,一级终点结果选定的超声测量,0.44,0.013,0.27,0.79,P-value,临床复合症反应,% Improved,0.021,0.016,0.33,0.68,P-value,LVESV,% with 15% Reduction, Cut-off Met Cut-off Not Met,1.00,0.005,结 论,结果研究表明没有一个单一的非同步化超声心动图测量能作为选择在CRT治疗中获益的候选病人的指标 目前临床标准包括心电图仍然是选择CRT病
10、人的标准 非同步化是一个复杂的问题，而不是一个单一测量的问题。超声参数可能被认为进一步研究非同步不同部分(inter-, intra-, and A-V dyssynchrony)的有吸引力的候选指标.但全面评估可能是保证,比较CRT和无CRT组的多中心、前瞻性、随机对照的双盲试验 入选患者符合LVEF 35%, NYHA-III, QRS 130 ms，心脏超声提示机械不同步 排除标准：有先于植入CRT的标准植入永久起搏器的适应证，1年内房颤持续时间超过1月，40天内发生过MI/UA/行血运重建术，NYHA-IV，等待进行心脏移植或6个月内有可能行心脏移植，有症状的COPD，严重的肌肉骨骼疾
11、病，3月内发生过脑血管意外/TIA。,Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure with Narrow QRS Complex,The Rethin Q Study,研究终点,一级终点：CRT治疗6个月后VO2max 增加1cc/kg 二级终点：生活质量的改善、NYHA心功能分级改善 、6MWT改善,结 果,CRT治疗使QRS120ms的心衰患者峰值氧耗量及NYHA分级均得到改善,结 果,随机接受CRT治疗的非缺血性心脏病患者的NYHA分级及6分钟步行距离均显著改善 随机接受CRT治疗的缺血性心脏病和非缺血性心脏病患者的NYHA分级显
12、著改善,结 果,6个月后一级终点无显著性差异CRT group n=76 (46%). no CRT group (41%) n=80. 6个月后6MWT和生活质量无显著性差别，但CRT组 NYHA有改善 (54% v. 29%). 总体生存率(94.2% v. 98.8%)和心衰恶化的死亡率(97.7% v. 98.8%)无显著性差别 心衰加重需要静脉用药者、左室恶性重构、MR两组均无差别,结果评价,真正的no CRT组的随机对照的双盲研究 以客观评价指标VO2max，而不是QOL or NYHA等主观指标作一级终点 用心脏超声证实的机械不同步指标作入选标准，96%入选者符合DTI标准 两组
13、的基线特征平衡得较好,结果评价,但完全由St. Jude公司赞助 CRT组中失访率较高(11 vs. 5)，对照组中3例交叉分组到CRT组，但仍在对照组中作有效性分析 未纳入NYHA-IV级的患者（而大多数CRT研究中及入选指南中均包括NYHA-IV的患者），COMPANION研究的回顾性分析中显示CRT和CRT-D能减少NYHA-IV级者的一级终点事件,半数为缺血性心肌病患者，这些患者因为心肌坏死性瘢痕的存在比非缺血性心肌病者较少从CRT中获益 定义非同步的方法（96%的入选患者符合DTI的诊断标准）可能造成研究中较少患者从CRT中获益，但是根据PROSPECT的研究结果，核心实验室的诊断差
14、异率高达70%，TTE评价非同步缺乏真正的金标准 左室电极植入部位是否是左室坏死性瘢痕所在区域未引起足够重视,结果评价,后侧壁心肌瘢痕影响CRT疗效,左室电极植入部位正好在心肌瘢痕处影响CRT疗效 40例缺血性心肌病，NYHA III or IV, LVEF 35%, QRS 120 ms，LBBB植入CRT,入选前仍用增强MRI 和标准DTI(间隔和侧壁时间差65ms)作为非同步指标,6个月随访后，TTE证实严重机械非同步且不伴后侧壁瘢痕者CRT治疗有效，非同步的指标改善，LVESV减少，LVEF、6MWT、QOL及NYHA 均得到改善,结 论,在RethinQ 研究中，具有标准的CRT植入
15、指征 (LVEF 35%, NYHA-III)伴窄QRS波群者随机纳入双室起搏组和对照组，6个月后随访结果显示峰值耗氧量并无显著性改善。 目前，CRT仅被推荐用于最佳药物治疗下仍有中、重度心衰NYHA III or IV), LVEF 35%, QRS 时限延长(120 msec) 的患者。,PROSPECT 研究结果显示，69%的病人（426人）的临床复合终点改善，56%的病人（286人）左室收缩末期容积降低=15%。在预测CRT改善临床复合终点疗效方面，12个心超参数差异很大，敏感性范围6到74%，特异性为35% 到91%；在预测CRT减少左室收缩末期容积的疗效方面，敏感性为9%77%，特
16、异性为31%93%。所有参数在预测CRT疗效的ROC曲线下面积（AUC）均0.62。 这些结果提示，任何单一的心超参数均不能评估心脏同步性及预测CRT疗效。 研究还显示，TDI参数及IVMD的测量重复性很差，入选中心与中心实验室的TDI参数的测量误差达50，而IVMD测量误差高则达90。研究者认为，目前还需继续提高心超、TDI在技术方面的可靠性及减少其在结果解释方面的差异，只有这样才可以提高其对CRT疗效的预测能力。,Rethin Q 研究结果显示 CRT治疗组的上述任何一个参数的改善程度均未优于药物治疗组。但在QRS波时限为120-130 ms的亚组中，CRT治疗则能获益 研究结论为CRT治
17、疗不能使窄QRS波时限心衰患者获益。但是，研究者也提到，研究结果阴性只是说明目前的TDI技术不足以检测心脏机械不同步。,思考评价QRS时限,上述两个大规模研究结果显示，目前的心超及TDI技术在选择患者行CRT治疗的价值是相当有限的。目前临床上运用的TDI以组织速度定量成像为主，其重复性、可靠性还有待提高。 目前CRT治疗还是仅适合宽QRS时限心衰患者，现在的心超、TDI技术在评价心脏同步性及遴选患者行CRT治疗中的价值还待确认。 如果我们今后能找到更好的揭示心脏机械不同步的方法，CRT治疗也许能使窄QRS波时限心衰患者获益。,收缩期不同步与窄QRS,存在显著室壁收缩期不同步但无电学延迟（即窄Q
18、RS） 1、可能是右室除极速度非常快 2、可能是存在异常的兴奋-收缩耦联 3、可能是不同步与电时序无关，仅与局部心肌收缩力不一致有关，比如在心肌缺血、慢性低灌注、神经/激素刺激不均或者心肌纤维化时。 由于缺乏检测局部心肌收缩状态的方法，联合机械成像和三维电学分析可能对此有帮助。,心肌成像技术的现状和问题,任何单一的参数都有局限性，多个参数的联合可能更加有效。 对于局部心肌功能障碍和瘢痕组织，应进行有效的超声心动图分析。在电极植入前观察最后激动部位很有意义，因为电极植入目的是更早地激动左室游离壁，当最后激动部位是在间隔部时， 则CRT没有帮助。超声心动图结果可以确定能够通过CRT改善的最后收缩部
19、位，这一方面技术易行。 并非所有机械性不同步现象患者都适于CRT治疗。成像结果不是判断患者是否应接受CRT治疗惟一依据。心肌成像技术对CHF患者的机械性不同步现象提供了一个独特评估方法。,寻找综合指标进行量化,多数方法根据最大时间延迟或时间延迟变异进行分析，并非邻近区域的室壁确实出现不同步，例如单点起搏所致的不同步。 CHF心肌不均一所致的收缩/松弛时序分散延迟是形成不同步的原因之一，但是没有更好的特异性治疗方法，而且似乎不能受益于CRT。 这些室壁运动延迟的峰值差异对识别整个室壁的收缩延迟没有帮助。 寻找能够综合反映心脏区域性收缩延迟的各种指标，会有助于检测不同类型的心脏不同步及最佳的治疗策
20、略。,实时三维超声心动图评估患者心脏再同步化治疗的预测价值：PROSPECT亚组研究,PROSPECT的一项亚组研究，评估三维超声（RT3DE）的附加参数能否用于预测患者对治疗的反应。 40例接受RT3DE检查，配对临床资料显示，其中29例患者（73%）有最适基线影像，但只有22例患者有成对基线和植入双心室起搏器6个月后的超声资料。 CRT显效定义为左心室收缩末期容量减少15%。 脱机分析使用以下参数：(1)达到收缩期收缩峰值的平均时间（平均3D-Ts），(2)达到以RR间期为指数的收缩期不同步峰值的标准差（SDI），(3)最大段间延迟（最早和最迟收缩节段之间的时差）（t max）。 通过RO
21、C曲线评价这些参数预测CRT反应的价值，通过诊断记录确定的最佳化的截断点来验证。,PROSPECT亚组研究,结果: 通过ROC曲线测定的最佳截断点是t max 200ms、平均3D-Ts 390ms、SDI 6.0%，均预测主要结果有统计学差异（在所有的参数中P0.05）。在三者之中，平均3D-Ts的灵敏度（86%）和特异性（75%）最好，而其它参数灵敏度高（93%）而特异性（50%）低。 结论: RT3DE是评价CRT疗效的一项有前景的技术，对左心室包括心尖部不同步能够提供整体评价。要确定最佳截断点以及评价其在临床中的可行性还需要大型研究 。,实时三维超声心动图(real-time thre
22、e-dimensional echocardio- graphy, RT-3DE)是新近发展起来的新的超声诊断技术，运用 RT-3DE实时显示心脏立体解剖结构并定量评价心室同步性，是选择、监控、引导和评价心室同步化治疗的有效方法。,CRT治疗前,CRT治疗后,结语：征服的路途依然遥远,根据不同的定义，所有CHF患者会具有不同程度的心脏不同步 对于EF值降低的CHF患者，使用径向运动时间标准差检出不同步的特异性为94%，敏感性为100%，即所有CHF患者均存在心脏不同步 对于EF正常的CHF患者，30%40%的有收缩期不同步，60%出现舒张期不同步，15%患者同时存在两者,结语：征服的路途依然遥远,更深层次的病理生理机制 更多的检测手段 CRT技术本身尚需完善 相关临床试验资料还相对缺乏，特别是有力的死亡率终点观察和远期随访研究资料,谢 谢,