PCI围手术期抗凝治疗.ppt

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1、福建省心血管病年会,PCI围手术期抗凝治疗 福建医科大学附属协和医院心内科 福建省冠心病研究所 林朝贵,ACS 患者有着很高的死亡风险,入住CCU 1143 ACS 患者 STEMI 39% (GRACE研究） non-STEMI 39% UA 22% 随访时间 死亡率 住院期 7.5% 6个月 12.1% 1年 14.8% 2年 18.7% 3年 25.0% 4年 39.2%,ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态,Oldgren, J. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1059-1064,Probability of death d

2、uring long-term follow-up: median, 29 months; minimum, 12 months; and maximum, 50 months in relation to baseline (pretreatment) levels of the respective coagulation marker,凝血指标与远期预后的关系,死 亡 可 能 性,UA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃的状态,For the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE)

3、Study InvestigatorsEuropean Heart Journal (2002) 23, 1771-779,ACS的抗凝治疗,毋庸置疑,不稳定型心绞痛 和非Q波心梗,N=3,171,MI, myocardial infarction ASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparin IV, intravenous,Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000,1997年 ESSENCE研究,平均

4、治疗时间 依诺肝素3.5 天 UFH 3.7 天,0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 ,Cohen M, et al. N Engl J Med. 1997;337:447-52.,ESSENCE研究：依诺肝素与普通肝素相比，显著降低30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛），且14天时就已显现其优势,出现事件的患者百分比 (%),UFH,依诺肝素,随机分组后的天数,P = 0.019,P = 0.016,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30,E. Braunwald, MD Harvard Med. School,

5、Boston, MA,ESSENCE研究的发表， 是1997年美国心脏年会中最重要的事件，是不稳定性心绞痛治疗的重大突破,ESSENCE 专家评价,Thrombin Generation,PCI激活机体凝血机制,Tissue Factor,Adhesion Molecules,Platelet Activation,Vessel Wall Injury Inflammation,急性心肌梗死PTCA后罪犯病变血栓的演变,罪犯病变血栓比例,ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变,Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in

6、 neointimal coverage and in persistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95.,46例择期PCI患者入选, 支架植入前及6个月后分别行血管镜检查,6个月后血栓仍持续存在的比例 BMS 29% DES 86%,重视PCI围手术期抗凝治疗,长期联合抗血小板治疗减少血栓事件以增加出血风险为代价；不能改变血栓负荷。 大多数情况下，尤其是

7、PCI围手术期，抗凝剂短期应用可获得更多益处而不增加出血风险：SYNERGY研究、HORIZONS-AMI研究、REPLACE研究。,所有低分子肝素都能提供相似的临床证据吗？,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,FRAXIS 2 (那屈肝素) n=3468,FRIC 3 (达肝素) n=1482,TIMI 11B 4 (依诺肝素) n=3910,ESSENCE 5 (依诺肝素) n=3171,0%,3.9%,-14.9%,-16.2%,1.

8、Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4. Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,低分子肝素占优,普通肝素占优,相对风险比 (RRR),显著性,NS,P=0.03,P=0.0

9、2,NS,14天的复合终点 1,低分子肝素NSTEACS研究对照,下列3项至少符合2项： 年龄 60岁 ST 或暂时性 ST + CK-MB 或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV 肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的非ST段抬高ACS患者,随机化 (n = 10,027),ASA 鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa 其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南 (-受体阻滞剂, ACE-I, 氯吡格雷，等等),60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小时,PCI 如果末次给药8小时内进行 无需静脉

10、给药 末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注,SYNERGY 研究：依诺肝素用于介入抗凝,SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54,SYNERGY 研究入选病人分组图示,连贯治疗组（更客观可信的结果） 6138 名患者 随机治疗期间 同样的药物,非连贯治疗组 随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致,20 15 10 5 0,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.80

11、9 95% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9%,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy,30天死亡和心梗， 连贯治疗依诺肝素组风险降低17.9%,N=5637,在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著差异,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,Days from Randomization,在非ST段抬高ACS，采

12、取早期干预治疗策略高危人群, 依诺肝素至少和普通肝素一样有效,主要疗效终点依诺肝素 至少和普通肝素一样有效（所有治疗人群分析）,Ferguson JJ, et al. JAMA. 2004;292:45-54.,30天出血事件： 一开始使用克赛即持续使用，换药导致出血增加,GUSTO 严重出血 2.7 2.2 0.08 需要全血输血 17.0 16.0 0.155 TIMI大出血: 临床 9.1 7.6 0.008 CABG相关 6.8 5.9 0.081 非CABG相关 2.4 1.7 0.025 血红蛋白下降(计算机扫描) 15.2 12.5 0.001,随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中

13、有12%换成UFH治疗 随机分组后接受UFH治疗的患者中有4%换成依诺肝素治疗,依诺肝素 UFH (n = 4,993) (n = 4,985) P %,累积死亡率（%）,REPLACE-2：1-Year Mortality (N=6,012),With major bleed: 8.8%,With MI: 5.7%,Without major bleed: 2.0%,Without MI: 1.9%,随访时间（天）,择期PCI和急诊PCI术后大出血和心肌梗死的影响,一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后 持续使用依诺肝素的病人有着好的预后 不交替使用抗凝药物 (包括在导管室)的病人 有着好的

14、预后 在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地送 病人去做PCI 交替使用抗凝药物增加出血,SYNERGY研究表明：持续 使用依诺肝素的病人预后良好,1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 ,1 0.95 0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 ,| | | | | | | 0 30 60 90 120 150 180,| | | | | | | 0 30 60 90 120 150 180,SYNERGY 6个月的生存率,6个月时未发生死亡/MI的患者比例,HR (95% CI) = 0.98 (0.89, 1.07),UFH,依诺肝素,随机分组后的天数,Mahaffe

15、y KW, et al. JAMA. 2005;294:2594-600.,HR = 危险比,HR (95% CI) = 0.85 (0.75, 0.95),随机分组后的天数,6个月时未发生死亡/MI的患者比例,UFH,依诺肝素,意向治疗患者 (n = 9,957),连贯治疗的患者 (n = 6,138),OASIS 5 Investigators. NEJM 2006;354:1464-76,OASIS-5研究9天随访结果显示磺达肝睽钠不次于依诺肝素,5.9%,5.8%,Death/MI/RI,2.05%,1.9%,Refract,Ischemia,2.7%,2.7%,MI,1.8%,1.9

16、%,Death,4.1%,4.1%,Death/MI,磺达肝睽钠,依诺肝素,0.8,1,1.2,Non,-,inferiority,Margin=1.185,Hazard Ratio,磺达肝睽钠更优,依诺肝素更优,N=20,078；39.5% 接受PCI治疗,OASIS-6:磺达肝睽钠,Yusuf S, et al. JAMA. 2006;295:1519-1530,STEMI24h12h N=12092,STRATUM 1: 无普通肝素应用适应证者,STRATUM 2: 有普通肝素适应证者,磺达肝睽钠2.5 mg 皮下注射， Qd，8天或至出院,安慰剂,磺达肝睽钠： 静推 皮下注射,普通肝素

17、注射后持续给药 24 to 48 小时,Reduction in Death/MI: Stratum 2 (UFH Indicated) P=NS,p=0.97,14%,12%,10%,8%,6%,4%,2%,0%,Fondaparinux,UFH,8.3%,8.7%,31% 接受 PCI,联合终点：死亡/再次心肌梗死/脑卒中/严重出血,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS-6磺达肝睽钠对接受PCI治疗的STEMI患者没有显示更多的优势,OASIS研究启示,磺达肝睽钠在PCI中应用没有为STEMI病人带来更多的益处,Harmo

18、nizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI,胸痛发12小时STEMI患者（N 3400* ）,急诊冠脉造影后再次进行随机化,Primary PCI Strategy,*最终获得 3000 例支架植入患者,临床随访： 30天, 1 年, 然后每年1次直至5年,HORIZONS-AMI 研究,Mehran R et al. Am Heart J. 2008 Jul;156(1):44-56.,Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI,UFH + G

19、P IIb/IIIa N=1802,Bivalirudin Monotherapy N=1800,30天随访率,ITT 原则分析,N=1778 (98.7%),N=1777 (98.7%),N=1802,N=1800, 撤出 失访 ,9 15,10 13,3602 名患者被纳入,HORIZONS-AMI 研究,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,RR = 0.99 0.76, 1.30 Psup = 0.95,比伐卢定减少30天总不良临床事件 (ITT分析原则),RR = 0.60 0.46, 0.77 Psup

20、 0.0001,RR = 0.76 0.63, 0.92 Psup = 0.005,1 endpoint,1 endpoint,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,比伐卢定减少30天死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630,Death (%),Time in Days,3.1%,2.1%,HR 95%CI = 0.

21、66 0.44, 1.00 P=0.048,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,比伐卢定减少30天心源性死亡率,Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630,死亡 (%),随访时间（天）,2.9%,1.8%,0.3%,0.2%,Cardiac,Non cardiac,HR 95%CI = 0.62 0.40, 0.96 P=0

22、.029,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,Number at risk Bivalirudin 1678 1647 1640 1635 1632 1620 1563 Heparin + GPIIb/IIIa 1662 1631 1615 1604 1598 1583 1512,死亡 (%),随访时间（天）,1.8%,0.2%,0.1%,Cardiac,Non cardiac,单纯PCI队列研究也显示： 比伐卢定减少30天心源性死亡率,2.8%,HR 95%CI = 0.63 0.40, 0.99 P=0.04

23、9,Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2218-30,究竟能否交叉使用抗凝剂？,依诺肝素、磺达肝睽钠、普通肝素交叉使用 与比伐卢定交叉使用安全吗? 为什么转为比伐卢定单一抗凝合理? 转为比伐卢定抗凝治疗合理性的证据 ACUITY研究 REPLACE 2研究,ACUITY研究 转换抗凝设计,研究方法 纳入先前接受普通肝素或依诺肝素抗凝治疗的患者 持续治疗组: 即 Enoxaparin Enoxaparin 或者 UFH UFH 转换治疗组: 仅转为比伐卢定单一抗凝治疗 Enoxaparin Bivalirudin 或者UFH B

24、ivalirudin 30天事件发生率 总临床事件 缺血复合终点 大出血,White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,依诺肝素转换为比伐卢定治疗使患者获得更多的益处，尤其在减少大出血方面,持续 依诺肝素 + GPIIb/IIIa拮抗剂治疗 vs. 转换为 比伐卢定单独治疗,0,5,10,15,20,Net clinical outcome,Ischemic composite,Major bleeding,30 day events (%),Consistent Enox + GPIIb/IIIa Inhibition (N = 843)

25、,Switch to Bivalirudin alone (N = 765),White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,ACUITY Switch 高危患者研究,持续 普通肝素/依诺肝素治疗 vs 转为 比伐卢定单独治疗,White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,ACUITY SWITCH 接受PCI治疗的患者研究,PCI Patients,White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,持续 普通肝素/依诺肝素治疗 vs 转为

26、 比伐卢定单独治疗,PCI (n=2528),Composite ischemia,1.10 (0.85-1.42),Major bleeding,0.52 (0.36-0.74),Risk Ratio 95% CI,RR (95% CI),Hazard Ratio 95% CI,HR (95% CI),30-Day Results,1-Year Results,PCI HIGH RISK* (n=1988),Composite ischemia,1.14 (0.86-1.52),Major bleeding,0.56 (0.38-0.81),PCI (n=2528),Mortality,0.

27、93 (0.58-1.48),PCI HIGH RISK* (n=1988),Mortality,0.99 (0.60-1.63),ACUITY SWITCH ACUITY PCI: Switch from Prior Antithrombin,0.1,1,10,0.1,1,10,White HD, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:173441,Randomize,出血事件：重大出血、小出血、TIMI出血、输血及死亡,Bivalirudin 0.75 mg/kg bolus/1.75 mg/kg/h infusion with “provisional” GP

28、 IIb/IIIa (n=2,994)1,先前使用普通肝素 (n=287)2,先前无抗凝治疗 (n=2,345)2,Overall population:接受急诊或择期PCI的患者 (N=6,002)1,UFH 65 U/kg with planned GP IIb/IIIa (n=3,008)1,先前使用低分子肝素 (n=258)2,先前无抗凝治疗 (n=2,325)2,先前使用普通肝素 (n=349)2,先前使用低分子肝素 (n=313)2,REPLACE-2: 转换治疗分析,1. Lincoff ML et al. JAMA. 2004;292:696-703. 2. Gibson CM

29、 et al. Am J Cardiol. 2007;99:1687-1690.,TIMI Major/Minor Bleeding by SWITCH and Randomized Therapy,从普通肝素或依诺肝素转为比伐卢定治疗的患者出血事件发生率最低 从普通肝素或依诺肝素转为普通肝素治疗的患者出血事件发生率最高,TIMI major/minor bleed,*,*P=NS for all 3-way comparisons versus bivalirudin alone; nave=no prior AT therapy in preceding 48 hours.,Gibson

30、CM et al. Am J Cardiol. 2007;99:1687-1690.,1.9%,1.4%,4.3%,5.4%,1.9%,3.5%,0%,1%,2%,3%,4%,5%,6%,转换为比伐卢定治疗安全 无论从何种抗凝剂转为比伐卢定均未增加缺血事件的发生 转为比伐卢定治疗降低出血风险,转换抗凝治疗总结,ACCP8指南:STEMI患者PCI围手术期普通肝素建议,推荐对接受PCI治疗的STEMI患者使用普通肝素 推荐已接受GP IIb/IIIa拮抗剂的患者围手术期予50 to 70 U/kg(目标ACT 200 s); 推荐未接受GP IIb/IIIa拮抗剂的患者围手术期予60 to 10

31、0 U/kg(目标ACT 250到350 s).,I II III,C,ACCP8指南:STEMI患者PCI围手术期磺达肝睽钠建议,推荐对接受PCI治疗的STEMI患者不使用磺达肝睽钠,I II III,A,ACCP8指南:NSTE-ACS患者PCI围手术期普通肝素建议,推荐对接受早期侵入性治疗（诊断性冠脉造影进而再血管化）的NSTEACS患者使用普通肝素（或联合GP IIb/IIIa拮抗剂）而不是低分子肝素或磺达肝睽钠 建议对计划行超早期冠脉造影（小于6小时）的NSTEACS中高危患者予比伐卢定作为初始抗凝治疗而不是普通肝素，并联合噻吩吡啶类抗血小板药物,I II III,B,ACCP8指南

32、:接受早期保守治疗或延期侵入性治疗的NSTEACS抗凝建议（二）,推荐对接受早期保守治疗或延期侵入性治疗的NSTEACS患者使用低分子肝素而超过普通肝素； 如果患者在接受PCI治疗前已经以低分子肝素作为上游抗凝治疗，则在PCI时继续以低分子肝素抗凝。,I II III,B,ACCP8指南:接受早期保守治疗或延期侵入性治疗的NSTEACS抗凝建议（三）,如果最后一次依诺肝素距PCI8小时，推荐PCI时不必追加额外的抗凝剂； 如果最后一次依诺肝素距PCI8-12小时，推荐在PCI时追加依诺肝素0.3mg依诺肝素静脉注射,I II III,B,问题与挑战-1,PCI术后抗凝治疗的时间：即使用多长时间

33、获益最大? TIMI - 11B 依诺肝素的显著优势在早期（48小时）就显示出来 43天的治疗结果仍显著优于普通肝素，但并没有比8天治疗带来更多额外益处 PCI有同样的结果吗？,问题与挑战-2,出血风险的控制 防止肝素诱导的血小板减少症的发生 出血对PCI术后患者预后的影响 评估出血风险，优化治疗策略,累积死亡率（%）,REPLACE-2：1-Year Mortality (N=6,012),With major bleed: 8.8%,With MI: 5.7%,Without major bleed: 2.0%,Without MI: 1.9%,随访时间（天）,择期PCI和急诊PCI术后大出血和心肌梗死的影响,问题与挑战-3,慢性稳定型心绞痛PCI适应症存在争议(COURAGE研究) 其围手术期抗凝治疗仍然值得探讨,PCI围手术期抗凝治疗仍然需要更多的证据,谢谢！,