RAAS抑制剂的联合治疗.ppt

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1、RAAS抑制剂的联合治疗 浙江大学心血管病研究所 浙江大学医学院附属第一医院 胡申江,ACE抑制剂和ARB：RAAS抑制,血管紧张素原,非-ACE 途径 (eg, chymase),血管收缩 细胞生长 Na/H2O 潴留 交感神经激活,肾素,血管紧张素 I,血管紧张素 II,ACE,咳嗽, 血管性水肿 益处?, 缓激肽,非活化片断,血管舒张 抗增殖 (激肽),醛固酮,AT2,AT1,ACE抑制剂,ARB,心脏保护的联合治疗证据,Val-HeFT VALIANT CHARM-Added ONTARGET,VALSARTAN HEART FAILURE TRIAL 缬沙坦治疗心力衰竭试验,心衰治疗

2、的里程碑,在主要心衰试验中生存率最高,National Vital Statistics Report. 1999; Cohn et al. NEJM 2001;345:1667; SOLVD Investigators. NEJM 1991;325:293; Cohn et al. NEJM 1986;12; Packer M, et al. NEJM 1996; Consensus Study Group NEJM 1987; Packer M, et al. NEJM 1991;325:1468,研究回顾,代文 降低所有原因病死率与发病率联合终点13.2%,Cohn JN. Circul

3、ation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,* p=0.009,月,无事件概率 (%),代文 降低心力衰竭住院*27.5%,0,65,70,75,80,85,90,95,100,* p0.00001,月,无事件概率,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦,安慰剂,27.5% 危险降低*,代文降低所有原因病死率和病残率联合终点44%,未接受ACEI基础治疗亚组,* p0.00002,月,无事件生存率,Maggioni

4、AP, Anand IS et al. JACC,2002),缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,44% 危险降低*,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率 (%),60,70,80,90,随机分组后 (月),* P = 0.017,代文降低所有原因死亡率33%,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,未接受ACEI基础治疗亚组,33% 危险降低*,主要终点: 总死亡率 次要终点: 心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭 其他终点: 安全性和耐受性,卡托普利 50

5、mg tid (n = 4909),缬沙坦 160mg bid (n = 4909),卡托普利 50mg tid + 缬沙坦 80mg bid (n = 4885),急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入选标准 (具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍),随机、双盲、活性对照,平均随访时间:24.7月 事件驱动,VALIANT研究设计,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 =0.98； P = 0.726,卡托普利,0

6、,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30,36,月,缬沙坦 VS. 卡托普利: 危险比 = 1.00； P = 0.982,VALIANT研究主要终点：总死亡率,总死亡率,代文可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,三项研究的联合死亡率,缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的 生存利益,25%,非劣效性成立,缬沙坦优于卡托普利,卡托普利优于缬沙坦,非劣效性不成立,缬沙坦降低心血管死亡 和主要心血管事

7、件危险与ACEI相当,0.8,1,1.2,危险比 (97.5%可信区间),1.13,P值 (非劣效性),非劣效性 检验界值,心血管死亡率和并发症率,卡托普利(n=4,909),VALIANT：急性心梗后缬沙坦、 卡托普利或两者对动脉粥样硬化事件的作用,缬沙坦 (n=4,909),缬沙坦 + 卡托普利(n=4,885),25 20 15 10 5 0,至少发生一例事件的患者 (%),心肌梗死 心绞痛 血管重建 卒中,Adapted from McMurray et al. Presented at ESC 2005,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0,6,12,18,24,30,36,月,事

8、件概率,缬沙坦中止治疗的发生率显著低于卡托普利,所有原因中止,不良事件中止,*p0.05 vs 卡托普利,*,*,CHARM-Added: Study design,McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:761-71.,Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)-Added,Randomized, double-blind NYHA class IIIV, LVEF 40%, stable ACEI dose for 30 d

9、ays N = 2548,Candesartan 32 mg qd n = 1276,Placebo n = 1272,Median follow-up: 41 months,Primary outcome: CV death or hospitalization for HF,ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor,CHARM-Added: Baseline characteristics by ACEI dose,McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.,CHARM-Added:

10、Daily ACEI dose,McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.,*Based on European Society of Cardiology guidelines Not indicated for heart failure,Subgroup analysis, most commonly used ACEIs,Recommended (CHARM prespecified)* (n = 1291),Maximum (FDA) (n = 529),All patients (N = 2548),CHARM-Added: P

11、rimary outcome of CV death or HF hospitalization,N = 2548,McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.,Recommended dose of ACEI CHARM prespecified Maximum dose of ACEI FDA 2005 CHARM-Added CHARM-Alternative Pooled results (low LVEF patients),No Yes No Yes,1257 1291 2019 529 2548 2028 4576,0.26 0

12、.29,Patients (n),Candesartan better,Placebo better,P value for interaction,0.6,0.8,1,1.2,Hazard ratio (95% Cl),CHARM-Added: Primary outcome in patients taking a -blocker,McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.,n = 1413,CV death or HF hospitalization Recommended dose of ACEI CHARM prespecifi

13、ed Maximum dose of ACEI FDA 2005 All patients,No Yes No Yes,692 721 1100 313 1413,0.69 0.64,Patients (n),Candesartan better,Placebo better,P value for interaction,0.6,0.8,1,1.2,Hazard ratio (95% Cl),Summary: CHARM-Added,Candesartan reduced CV death or HF hospitalization in patients taking no ACEI, a

14、 moderate ACEI dose, or a high ACEI dose Benefits of candesartan in HF patients were not modified by either ACEI dose or concomitant therapy with a -blocker ACEIs and angiotensin receptor blockers (ARBs) have distinct and complementary mechanisms of action Combined use of an ACEI and the ARB, candes

15、artan, improved outcomes in patients with HF vs ACE inhibition alone,McMurray JJV et al. Am Heart J. 2006;151:985-91.,ARBs 治疗心肌梗死和心力衰竭: 现今的观点,Voors AA, van Veldhuisen DJ. Int J Cardiol. 2004;97:345-8., 抗血小板药物 -阻滞剂(冠心病) 他汀类 ACE抑制剂,心血管高危人群基础药物治疗,疑问： 替米沙坦(ARB) “不劣于”雷米普利(ACEI)? 联合用药优于单用雷米普利? 终点事件： 主要终点：

16、CV死亡、MI、卒中、CHF住院 关键的次要终点：CV死亡、MI、卒中(HOPE试验的终点) 研究设计： 单盲入组(n=29,019) 在40个国家的733个中心(n=25,620)进行的随机、双盲、双模拟研究 随访56个月，确认99.8%的终点事件,ONTARGET 试验,主要的基线特征,ONTARGET,与基线相比血压变化,与雷米普利组相比，联合治疗组血压进一步下降2.4/1.4mmHg，替米沙坦组进一步下降0.9/0.6mmHg,主要终点三组无显著差异,临床意义,ONTARGET研究验证并丰富了在心血管高危人群通过抑制RAS能显著减少心血管病事件。这对RAS抑制剂(转换酶抑制剂或血管紧张

17、素受体拮抗剂)治疗心血管高危患者提供了更坚实的循证基础。,HOPE与ONTARGET主要终点事件发生率比较 (心肌梗死、脑卒中、心血管死亡 / % / 4年),HOPE(2000) ONTARGET(2008) 安慰剂 Ramipril Ramipril Telmisartan,17.8 14 14.11 13.93, 抗血小板药物 -阻滞剂(冠心病) 他汀类 ACE抑制剂或ARB,心血管高危人群基础药物治疗,提前停药的原因,ONTARGET,vs 雷米普利,P值,临床意义,关注RAS阻滞剂在心血管高危患者治疗的安全性. 临床实践中一般应按照循证原则选择治疗方案。在心血管高危患者，目前不推荐A

18、CEI+ARB联合治疗，除了在心力衰竭患者。 在慢性肾脏病患者，ACEI+ARB联合治疗能否增加获益也有待充分的循证证据。,肾脏的联合用药,生成Ang 的两种途径,ACE依赖途径 胃促胰酶依赖途径 ACE与胃促胰酶各有其特异的抑制剂 Circulation 2001,14:750 心脏生成Ang 80以上依赖胃促胰酶途径 血管生成Ang 60以上依赖胃促胰酶途径 Circulation 2003，107：2555 胃促胰酶主要在血管的肥大细胞生成，动脉粥样硬化斑块中肥大细胞堆积通过胃促胰酶途径生成Ang Hypertension 2000,35:55,肾脏有无胃促胰酶 ？,*糖尿病肾病肾脏中有

19、胃促胰酶，胃促胰酶上调与高血 压和ECM沉积密切相关 JASN 2003，14：1738 *ACE /小鼠与ACE /小鼠比较，前者胃促胰酶 活性增加，表明在ACE缺失时胃促胰酶很易代偿 Am J Physiol Heart Cir Physiol 2002,282:H2254 *ACE与胃促胰酶途径生成的AngII占98 抑凝乳蛋白酶素（chymostatin）敏感的Ang 生成 酶（CAGE），2,Ang AT3r,Ang AT4r,Ang1-7 Ang 1-7 r,AT1r,Ang （3-8）,ACE 1从10端切2个氨基酸 ACE 2从10端切1个氨基酸 氨基肽酶A从1端切1个氨基酸,

20、血管紧张素的生成与转化,联合应用ACEI与ARB的优点,在Ang 的合成和Ang 1型受体水平双重阻断ARS 防止活化Ang 2型受体 增加缓激肽活性 降低组织中Ang 水平 防止ACEI的逃逸现象 防止Ang 的副作用,COOPERATE试验,236例非糖尿病肾病（日本） 随机分为三组 Losartan 100mg/日 Trandolapril 3mg/日 Losartan 100mg/日+ Trandolapril 3mg/日 主要终点：肌酐增加1倍或ESRD,COOPERATE试验,血压的变化,Nakao N，Lancet 2003；361：117,COOPERATE试验,尿蛋白的变化,

21、Nakao N，Lancet 2003；361：117,Nakao N，Lancet 2003；361：117,COOPERATE试验,到达终点的百分率,SMART研究,研究目的： 1. 评估代文和氨氯地平在严格控制血压的情况下对2型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿的影响 2. 评估在已应用ACEI的患者中应用代文或氨氯地平有无额外的益处 研究设计： 前瞻性、多中心、随机、活性药物对照、平行组研究，导入期8周，治疗期24周 研究对象: 150例日本的2型糖尿病伴高血压患者，平均年龄62岁，白蛋白/肌酐比值（ACR）为30-299ug/mg，经抗高血压治疗血压130/80-180/110mmHg，

22、或未治疗过血压140/90-180/130 mmHg,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,周,-8 -4 0 4 8 12 16 20 24,筛查,随机,评估,导入期,治疗期,代文160 mg/d,+ 其它（如利尿剂）,治疗方案： 起始剂量代文 80 mg/d或氨氯地平5 mg/d；治疗4周血压仍130/80 mmHg，则剂量加倍（160 mg/10 mg），治疗8周血压仍未控制，则开 放性加用其他抗高血压药治疗（ACEI除外）,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,代文组和氨

23、氯地平组降压疗效相同,P=NS,131 代文组,148,75 代文组,82,131 氨氯地平组,148,75 氨氯地平组,81,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,1,2,3,4,5,6,月,血压变化(mmHg),P=NS,代文组 80-160 mg/d （n=73）,氨氯地平组 5-10 mg/d （n=77）,SMART研究结果：,收缩压,舒张压,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,代文显著降低微量白蛋白尿,时间 (月),0,-20,-40,20,1,6,2,3,4,5,0,p0.001,+18

24、%,-32%,ACR较基线变化率 (%),代文组 80-160 mg/d （n=73),氨氯地平组 5-10 mg/d （n=77）,从第1个月开始代文即显著降低蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐加强,SMART研究结果：,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,-38,25,17,-34,21,-36,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,50,ACR较基线变化值（mg/g Cr）,所有患者(n=150),未用ACEI治疗组(n=78),ACEI 治疗组(n=72) 代文亚组(n=34) 氨氯地平亚组(n=38),P=0.00001,P=0.042,p=0.00001,对合并使用ACEI的患者，代文仍显著降低蛋白尿,SMART研究结果：,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,谢 谢！,