不同的ccb同样能减少心肌梗死吗_赵玉生.ppt

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1、不同的CCB 同样能减少心肌梗死吗？ 循证医学的临床启示,解放军总医院 赵玉生,降低心脑血管事件是降压治疗的根本目的,ESC2007指南,降低心脑血管事件风险,2005中国高血压防治指南,JNC-7,高血压治疗,JNC-7 中国高血压指南 Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187,一级预防研究,二级预防研究,荟萃分析,不同CCB减少心梗的结果并不相同,长效CCB减少心梗的证据启示,不同的长效钙拮抗剂 药代动力学特性 交感神经兴奋程度 临床获益不同 血管选择性 对心肌收缩力的影响 副作用,Brown et al: Lancet 2000: 56: 366

2、-372,硝苯地平控释片一级预防研究 INSIGHT研究主要结果,-0.2,-0.1,0,0.1,0.2,0.4,0.6,1.2,2.4,-0.4,11%,9%,222%,26%,P=0.34,P=0.52,P=0.017,P=0.43,首要复合终点,非致死性心梗,致死性心梗,猝死,冠心病一级预防研究 INSIGHT：硝苯地平控释片较利尿合剂增加心梗,Brown et al: Lancet 2000: 56: 366-372,事件风险差 (硝本地平控释片-利尿合剂),硝苯地平控释片二级预防研究 ACTION：未减少死亡及心肌梗死 （血压下降6mmHg）,Philip A Poole-Wilso

3、n,et al. Lancet 2004; 364: 84957,Hansson L, Lindholm L,et al. Lancet 1999; 354: 1751-1756,2.0,1.04,(0.86-1.26),0.67,0.77,(0.61-0.96),0.018,1.02,(0.84-1.24),0.84,0.95,(0.83-1.08),0.42,1.03,(0.89-1.19),0.71,0.98,(0.74-1.31),0.91,1.10,(0.90-1.34),0.37,0.78,(0.63-0.97),0.025,RR(95% CI),p,依那普利/赖诺普利更好 ( n

4、=2205),非洛地平/依拉地平更好 (n=2196),0.5,1.0,心血管死亡率,心梗,卒中,主要心血管事件,总体死亡率,糖尿病发生,房颤发生,充血性心衰,STOP-2研究：非洛地平减少心梗不如ACEI,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,减少致死性/非致死性CHD 氨氯地平与ACEI疗效相似,氨氯地平更多获益: 显著减少心肌梗死更多,时间(月),首次出现事件的患者比例 %,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,缬沙坦为基础的降压方案(n=7596),氨氯地平为基础的降压方案(n=76

5、49),HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02,7 6 5 4 3 2 1 0,VALUE研究:氨氯地平比缬沙坦更显著降低致死及非致死性心肌梗死危险19%,Julius S et al. Lancet 2004; 363: 20222031.,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/C

6、AMELOT(n=1336),荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,4%,P=0.26,P=0.89,P=0.009,18%,31%,荟萃分析:氨氯地平更多减少冠心病事件,氨氯地平减少冠心病事件优于ARB，与ACEI相当,-5 0 5,10,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,MOSES,CONVINCE,STOP-2-A,ALLHAT-D,STOP-2-C,INVEST,INSIGHT,SHELL,VALUE,ACTION,Sy

7、st-China,Syst-Eur,ASCOT,ALLHAT-A,NORDIL,ELSA,IDNT-Pbo,STONE,IDNT-Irbe,15,CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg),脑卒中的相对风险比,William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772,CCB的临床研究均符合 “降低血压减少脑卒中事件”的规律,William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772,冠心病的相对风险比,CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg),ACTION,NORDIL,INSIGH

8、T,STOP-2-A,STOP-2-C,ALLHAT-A,ALLHAT-D,INVEST,CONVINCE,ASCOT,VALUE,Syst-Eur,Syst-China,IDNT-pbo,IDNT-Irbe,-5 0 5,10 15,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,降压未带来相应获益区,并非所有CCB均符合降压带来心脏获益的规律,氨氯地平减少心肌梗死事件证据充分,JAN A.Staessen. et al.Hypertens Res 2005;28:385-407,与硝苯地平不同， 氨氯地平符合CCB降压带来心脏获益的规律,心梗获益(%),血压变化(mmHg),-2,-4,

9、-6,-8,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,预测心梗获益,实际心梗获益,SBP,更多减少心梗,氨氯地平心梗获益机制探源,高质量降压： 强效 平稳 持久 降低中心动脉压 降压速度 较小交感神经兴奋 L型Ca2+通道亚型和地尔硫卓受体,关于降压速度的思考,氨氯地平心梗获益机制探源一,VALUE: 6个月时能否控制血压与终点事件关系,致死及非致死心脏事件,致死及非致死脑卒中,全因死亡,心肌梗死,心衰住院,*SBP 140 mmHg at 6 months.,*P 0.01.,使用缬沙坦治疗,使用氨氯地平治疗,Hazard Ratio 95% CI,0.4,0.6,0.8

10、,1.0,1.2,Controlled patients* (n = 5253),Non-controlled patients (n = 2396),*,*,*,*,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Controlled patients* (n = 5502),Non-controlled patients (n = 2094),Hazard Ratio 95% CI,*,*,*,*,0.76 (0.660.88),0.60 (0.480.74),0.79 (0.690.91),0.83 (0.661.03),0.62 (0.500.77),Odds Ratio,0.73 (0.63

11、0.85),0.50 (0.390.64),0.79 (0.690.92),0.91 (0.711.17),0.64 (0.520.79),Odds Ratio,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,VALUE 研究: 最初3个月的血压差别演变为预后差别,时间间隔,(月),研究总况,研究结束时,1.0,2.0,0.5,主要终点 危险比和95%可信度区间,D,SBP,(mmHg),1.4,1.6,1.8,2.0,3.8,1.7,2.2,2.3,4.0,0.25,3648,2436,1224,612,03,36,氨氯地平较好,缬沙坦较好,Julius S

12、 et al. Lancet. June 2004;363.,VALUE试验: 迅速降压反应的结果分析*,致死性/非致死性心脏事件,致死性/非致死性卒中,全因死亡,心肌梗塞,心衰住院,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,降压反应迅速* (n = 9336),降压反应不迅速 (n = 5663),危险比 95% 可信区间,*未按先前治疗1月后: 收缩压10 mmHg; 按先前治疗1月后: 收缩压 基线. *P 0.05; P 0.01.,混合治疗组,*,*,Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE et al. Lancet. 2004;363:204749.,

13、是不是降压速度越快越好呢？,血流自动调节机制,50,150,器官血流,正常血压(60-150mmHg),慢性高血压 靶器官损害 血管病变 老年ISH,平均动脉压 (mm Hg),正常血压者MBP快速降至60mmHg(90/45mmHg),高血压病人MBP 快速降至120mmHg(160/100mmHg)即可引起靶器官缺血性改变,急性脑中风,兴奋,抑制,降压过快危害一：导致心率增加,心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素,姚泰主编，生理学，人民卫生出版社，2001,“High resting HR, above 60 beats/min, is an independent predict

14、or for all cause and CV disease mortality”1,Fox K. et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:823-830.,静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素,Xavier Jouven,et al. Am J Cardiol 2009(in press),基线心率三分位数,微小的心率变化，严重的心脏损害,Beautiful研究： 心率70次/分显著增加心血管事件发生率,降压治疗心率不容忽视,Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21,心血管事件风险增幅,34%,53%,46%,心血管死亡

15、,心衰入院,心梗入院,冠脉成形术,38%,p=0.0041,p0.0001,p=0.0066,p=0.037,0,10,20,30,40,50,60,静息心率每增加5bpm显著增加心血管死亡、心梗、心衰等心血管事件发生率,Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21,Beautiful:增加5bpm心血管事件显著增加,硝苯地平控释片降压显著增加心率,Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849-57,0,1,2,3,4,5,6,Follow-up (years),Nifedipine Placebo,140,mmHg,80,

16、b/min,Heart rate,SBP,p 0.0001,p 0.0001,p 0.0001,DBP,ACTION,氨氯地平起效和缓,抑制钙离子诱导的大鼠主动脉收缩研究中，氨氯地平和缓起效,时间(小时),0,20,40,60,80,100,120,时间(小时),抑制收缩的控制率(%),对照,1nM,3nM,10nM,0,20,40,60,80,100,120,0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5,0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5,Burges RA, et al. Am J Cardiol. 1989; 64:10 I-20 I,氨氯地平,硝苯地平,氨

17、氯地平起效和缓，不增加心率,降压过快危害二：引起冠脉血供不足,冠心病及高血压患者,冠脉粥样硬化,冠脉自我调 节力降低,冠脉血供不足,回心血量减少,冠心病,高血压,心率增加降低冠脉血流储备,正常冠脉血流储备,心室肥厚、心率增高、冠脉狭窄情况下冠脉血流储备,Cruickshank JM,et al.European Heart Journal, 1992 Sep;13 Suppl D:39-43.,血流比例（血管舒张前/血管舒张）=5,冠脉血流,最大血管舒张,自动调节范围,最大血管收缩,冠脉压,血流储备,冠脉血流,冠脉压,正常,最大血管舒张,心室肥厚 心率增加 前负荷增加,50%,70%,80%,

18、85%,90%,85%,80%,70%,50%,左室肥厚患者舒张压快速下降可导致冠脉血流显著减少,左室肥厚,无左室肥厚,Cruickshank JM,et al.European Heart Journal, 1992 Sep;13 Suppl D:39-43.,冠脉血流(ml/分),冠脉灌注压(mmHg),60,70,80,90,100,110,硝苯地平引起冠脉缺血与其快速降压及增加心率作用有关,即将发生心肌缺血,*,基线时,105,110,115,120,125,SBP(mm Hg),未服用硝苯地平 n=16 服用硝苯地平 n=20,*,55,60,65,70,75,DBP(mm Hg),

19、基线时,*,70,75,80,85,90,95,100,心率(次/ min),基线时,Cardiology,2000;94:36-43,即将发生心肌缺血,即将发生心肌缺血,“大多数慢性高血压病人应该在 几周内逐渐降低血压至目标水平，这样对远期事件的减低有益。”,中国高血压防治指南,2007ACC/AHA 冠心病降压治疗建议,“in patients with an elevated DBP and occlusive CAD with evidence of myocardial ischemia, the BP should be lowered slowly”,指南、建议对降压速度的描述,

20、NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI： ST段抬高型心肌梗死,2007ACC/AHA冠心病降压治疗建议 -冠心病高血压患者应和缓降压,起始降压治疗,Hypertension is a risk factor, is not an emergency,日本高血压指南,一般情况下，高血压患者均应和缓降压。 老年人血压调节能力减弱，快速降压可引起器官血流灌注减少，降压起始可采用半量，逐渐加量，在几个月内将血压控制至目标值即可。 对于伴有心脑血管疾病的高危高血压患者，降压亦强调和缓，应将血压在数周内控制至目标值。,Hypertens Res 2009;32:6-10.,冠脉缺血,氨氯地平和

21、缓降压，带来心血管获益,姚泰主编，生理学，人民卫生出版社，2001,x,x,x,更多减少心梗,氨氯地平心梗获益机制探源二： 关于DHP-CCB作用的Ca2+通道亚型,DHP-CCB影响心率的机制？,心率和预后的关系 硝苯地平的争论 剂型改变是否解决了问题？ 联合-受体阻滞剂是否可以解决问题？,钙通道亚型的特征,既往研究成果 L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点 二氢吡啶类CCB的降压疗效和临床获益源自抑制L-型Ca2+通道 最新进展 多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道,氨氯地平同时作用于L、 N、P/Q-型Ca2+通道,氨氯地平同

22、时阻断L、 N、P/Q-型Ca2+通道 硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道,N-型Ca2+通道的分布,大量分布于交感神经末梢 在调控交感神经活性中发挥重要作用 N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,抑制N-型Ca2+通道的临床收益：心血管收益,比较CCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响,同时抑制L/N-型Ca2+通道的CCB 氨氯地平 西尼地平,单纯抑制L-型Ca2+通道的CCB 硝苯地平,Vs.,Clinical and Experimental Hypertension 2003

23、;25:525-535,升高 1.6次/分 P0.05,氨氯地平同时作用于N-型Ca2+ 通道，未增加心率,氨氯地平和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控释片(n=15),氨氯地平(n=15),降低 2次/分 P0.05,治疗后心率较基线的改变(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,氨氯地平同时作用于N-型Ca2+通道， 显著改善左室肥厚,治疗6个月后，氨氯地平显著降低左室重量指数，硝苯地平控释片组没有明显改善,治疗后较基线左室重量指

24、数 的变化(g/m2),氨氯地平(n=15),硝苯地平控释片(n=15),*,*,* P=NS vs. 基线 * p0.01 vs. 基线,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,氨氯地平同时作用于N-型Ca2+通道， 显著改善左室舒张功能,治疗6个月后，氨氯地平显著增加E/A比值，改善左室舒张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善,氨氯地平(n=15),硝苯地平控释片(n=15),* P=NS vs. 基线 * p0.01 vs. 基线,治疗后E/A比值的变化,*,*,治疗前,治疗后,Clinical and

25、Experimental Hypertension 2003;25:525-535,研究观点&结论,氨氯地平等CCB改善左室肥厚和舒张功能是得益于： 通过阻断N-型Ca2+通道，从而抑制交感神经活性。,1,“硝苯地平控释片未能改善左室肥厚，可能是因为它缺乏N-型Ca2+通道阻断作用，因而不能抑制伴随血压降低而出现的反射性交感神经活性增强。”,2,“所以对于伴随左室肥厚和左室舒张功能障碍的高血压患者，应当选择能够阻断N-型Ca2+通道的CCB，如氨氯地平。”,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,氨氯地平:独特的CCB 适用

26、范围更广,可以用于心衰患者,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,抑制N-型Ca2+通道的临床收益：肾脏收益,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,通常的观点 CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力 对肾小球产生不利影响,新证据(2007年发表) 不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型,N-型Ca 2+通道： 同时分布于出/入球小动脉 阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,L-型Ca 2+通道： 仅分布于入球小动

27、脉 阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布 & CCB作用的通道亚型,氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用相似 硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力,体内研究证实:氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用相似,0,0.5,1,氨氯地平,硝苯地平,出球/入球小动脉扩张比率,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,抑制N-型Ca2+通道的临床收益小结,心血管收益: 预防二轻吡啶类CCB引起的压力感受性反射-无反射性增加心率 有助于改善左室肥厚、改善左室舒张功能,肾脏收益: 同时扩张入球/出球小动脉，不增加肾小球内压,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,谢谢,