制药工程原理与设备.ppt

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1、制药工程原理与设备课程章节内容,第一章 绪论,第一章 绪论-第一节 药物与制药工程,什么是药物？！ 什么是药剂？！ 药用物质:反应工程技术、生物技术和分离工程技术等工程技术; 药物制剂:传递过程工程技术、材料成型工程技术以及洁净工程技术等制药工程技术。 注意：药用物质不全等于药品！ 什么是制药工程？,Do you know what Pharmaceutical Engineering is?,制药工程 means ,第一章 绪论,生产过程装备与设施,生产过程及其工艺与工程技术,工程设计（图纸等）,科学技术研究与实验,学科、专业与知识,第一章 绪论,制药工程是研究批量与规模化制造药物以及改变药

2、物的物理、力学和生物性质的工程技术学科。 制药工程的分类 从工程与工艺技术角度可分为：生产工艺工程：包括生产单元操作、过程工艺以及系统控制工程；制药厂（车间）工艺与工程设计：包括装备及其制造工程与技术的制药厂（车间）建设工程。 按药物的转运阶段可将制药工程分为：原料药制造工程；药物剂型加工工程；药品贮运工程。 按生产药物的类别又可将之分为：化学制药工程；生物制药工程；中药制药工程。,第一章 绪论,对制药工程的研究目的： 一、揭示药物制备的热力学、动力学以及细胞生长动力学等规律 二、揭示药物分离过程中的扩散动力学等规律，药物加工中的混合、成型等流体动力学和分子扩散动力学规律 三、总结相关工程因素

3、对制药的影响。 放大的方法有数学模型法和工程试验法。,第一章 绪论,已经出现的数学模型可分为两大类 机理模型。 经验模型。,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,一、制药设备的分类 制药设备是指药品生产企业为进行生产所采用的各种机械设备，包括制药专用设备和非制药专用的其他设备。 根据设备的用途可将其分为： 原料药生产用设备及机械 药物制剂机械与设备 药用粉碎机械、饮片机械 制药用水设备 药品包装机械 药物检测设备等。,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,二、 制药设备的设计 制药设备必须符合GMP的规范。 （一） 制药设备的基本要求： （1） 有与生产相适应的设备能力和最

4、经济、合理、安全的生产运行； （2） 有满足制药工艺所要求的完善功能及多种适应性； （3） 能保证药品加工中品质的一致性； （4） 易于操作和维修； （5） 易于设备内外的清洗； （6） 各种接口符合协调、配套、组合的要求； （7） 易安装且易于移动、有利于组合的要求； （8） 进行设备验证(包括型式、结构、性能等)。,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,设备设计与选型时还要注意： 无菌药物生产设备应具备在线灭菌功能。 有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的，在设备上设计应有净化功能。 针对一些自动化水平不高、分散操作、靠经验操作的人机参与比例大的设备，尽可能降低传输周

5、转间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露时间。 在设备的设计与选择时，要注意安全保护功能与机、电、仪一体化技术在制药设备上的应用。,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,（二） 设备设计原则方法 反应器的型式、结构尺寸、操作条件和操作方式等问题。 决策的总目标 在现行原料和产品价格的条件下使反应器的体积最小、投资最省、操作费用最低和目的产物的收率最高，从而使经济效益最好；化学反应器的设计通常是根据规定的生产能力，原料组成及产品规格进行的。,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,一般说来，反应器的设计可按下列步骤进行： （1）深入了解反应系统的特性 （2）选择操作条件 （3）

6、选择反应器的型式 （4）选择换热方式 （5）确定反应器的尺寸 （6）研究最优的操作方式,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,关键设备除了要遵循上述原则外，还要研究对产品生物学性质的影响，与GMP规范的符合程度。 对设备设计，也必须具有有效的容积或空间，故其设计原则及方法与原料药生产的关键设备反应器等的相同或相似。,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,（三） 设备生产能力的设计 设备的生产能力在一定程度上取决于设备的大小，要根据给定的生产任务进行设计。 在掌握一些必要的工程参数后，结合反应动力学、生长动力学或扩散动力学方程式、物料衡算式和热量衡算式联立求解就可完成设备大小

7、选择的工程计算与设计。但必须知道反应器内物料的流动混合状况。 制剂设备的设计同样是要根据给定的生产任务进行设计，使制剂设备的生产能力、类型和操作方法符合GMP规范。生产能力的计算取决于设备模具运动周期以及同台设备上模具装备的数量。,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,（四） 制药设备的结构与外观 设备的结构具有不变性，如果设备结构(整体或局部)不合理、不适用，一旦投入使用，要改变是很困难的。 必须注意的是设备与厂房设施、设备与设备、设备与使用管理之间都存在互相影响与衔接的接口。,第一章 绪论-第二节 制药设备的分类与设计方法,（五） 材质的选择 GMP规定 应考虑设备与药物等介质接

8、触。,第一章 绪论-第三节 制药过程设计概论,需要将制药过程分解为一系列的独立转化步骤，每个转化步骤就是一个中间加工过程。 一旦确定了各个独立 转化步骤，就必须把它们相互连接起来以实现总的转变。 制药过程集成包括两大任务： 第一：转化步骤； 第二：转化步骤相互连接构成一个完整的系统。 流程图,制药过程设计,它要求:制药过程生产的药品是安全和有效的，设计并采用的过程技术在药品生产中的废弃物产生量以及能量消耗必须达到既实际又经济的最小值。,主要涉及原料药合成与提取过程、药物成型加工（药物制剂）过程以及制药公用工程的设计。,作为工艺设计，其基本程序是根据（生产）设计任务选择并设计技术方案，然后进行物

9、料能量恒算，再进行设备选型或条件设计，最后绘制工艺流程图和厂区及车间设备布置图，并编制设计说明书。,在设计过程应及时将安全和产品质量第一的思想以及健康和环境等问题纳入每一个设计层次中，具体要做到以下几点： 避免使用或使用较少的有毒物质，或在较低的温度和压力下使用，或用惰性物质稀释后再使用。安全系统因一个内在安全的原料药生产过程而变得简化。 设计实现废物最小化的过程，使得特别复杂的废物处理系统就不再是必需的。 对于无菌原料药生产过程的设计，有必要把原料药生产过程中最后产品的精制过程与原料药的无菌化过程结合在一起进行考虑，即设计成在要求净化级别环境下的一步单元操作过程。 根据加工物料的物理的、化学

10、的和生物的性质，设计选择设备的材质和结构以及空气净化级别和配套的设施。,在药物加工过程的设计中，集成正确的流程结构并进行参数优化常常是过程设计非常重要的任务。 通常，在设计过程中面临许多选择。 可采用Simth等人提出的洋葱模型。,制药工程原理与设备课程内容与学习期望,制药工程原理与设备涉及“三药”制药过程工程原理及设备、制剂工程原理与设备、制药公用工程与设备等方面的知识，设备设计与放大原理、工艺工程设计方法以及制药过程废弃物处理技术与环境保护。 掌握必要的工程基础知识以及设备和工程设计方法； 获得制药过程的定量运算、设计以及工程放大基本能力和分析解决工程技术实际问题的能力。,已学过的课程知识

11、告诉我们药物的（合成、成型加工）生产和贮运中的为什么。 本门课程将要告诉我们在药物的（合成、成型加工）生产和贮运中要怎么做，为什么要这样做。,第二章 制药工程与工艺设计,第一节 制药工程总体设计策略 一、设计目标 二、总体设计的任务与程序 第二节 药物生产工艺设计 一、概述 二、工艺设计 第三节 工艺配管与设备安装设计 一、管道仪表流程图的设计及制图要求 二、管道仪表流程图的设计内容 三、设备的安装设计 第四节 药厂厂区布置 一、药厂厂区布置的方法和原则 二、厂区布置设计的依据 思考题,空气净化系统的流程图 1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段； 6、加

12、热段； 7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段,Chapter 2 Design of Pharmaceutical Engineering & Process Flow,制药工业是典型的流程工业 Every industrial drugs or pharmaceutical process flow is designed to produce economically a desired product from a variety of starting materials through a succession of treatme

13、nt steps 流程工业特征 本步产物是下一步的原料，必须完成上一步才能进行下一步 各步骤之间靠“管道”及运载体连接和/或输送,Chapter 2 Design of Pharmaceutical Engineering & Process Flow,制药工业（Pharmaceutical Industry）包括用化学的、生物的以及物理的和各种集成的方法生产医药原料和产品的制造业，或者说包括生产原料药和药剂的工业。 工业设计是以工艺为核心、工程为基础而展开的。,设计是将经验和技术进行物化的基础，它是通过图纸和文字展示技术的过程与形式。 制药工程设计将一些专利药物产品及技术与已有成熟的工业工程

14、技术结合，通过工艺设计、工程基础设计（或管道走向研究和平面布置）和包括建筑、电气、仪表、设备等设计在内的施工图设计。,第一节 制药工程总体设计,制药工程总体设计: 基础设计或由专利商承担的工艺包设计 。 制药工程总体设计: 根据批准的可行性研究报告或设计任务书，解决工程项目（装置）建设的总体部署和重大原则问题，达到优化厂区总平面布置、优化辅助生产设施、优化系统工程的设计方案、控制工程规模、确定工程设计标准、设计原则和技术条件，为开展设计创造条件，以实现对建设项目人财物和资源总耗量的控制目标。 对药物制剂项目的工程总体设计通常是与GMP方案设计的精神是一致的，还有生物药物等生产项目工程总体设计也

15、是与它的GMP方案设计相统一的。,第一节 制药工程总体设计,一、设计目标 制药工程设计的目标: 制药工业过程的目标: 制药工程总体设计可借助化工过程设计体系的“洋葱模型”，并结合工程项目建设结束投入生产运行时所涉及安全、健康和环境等问题、药品生产质量管理规范以及装置设施和技术的可验证要求开展设计工作。,第一节 制药工程总体设计,制药工程总体设计是一个独立的设计，按照我国现行的行政法规，制药工程总体设计或GMP方案设计是药品生产验证的基本依据之一，因此，该阶段的设计是必须的。,二、总体设计的任务与程序,(任何一个)工程总体设计的主要任务可以用一定、二平衡、三统一、四协调和五确定来描述。,Diag

16、ram,第二节 药物生产工艺设计,对制药工艺进行设计的目的是如何运用科学的方法和原材料实现上市药品的商业和工业目标。 从产品的形式来看制药工艺有原料药生产工艺和制剂生产工艺。 工艺设计的依据是经批准的可行性研究报告、总体设计、工程设计合同书及设计基础资料。,第二节 药物生产工艺设计,工艺专业将基础设计或专利商的工艺包文件转化为工程设计文件。 内容包括： 工艺流程图 工艺控制图 工艺说明书 物料平衡表 设备表 工艺数据表 安全备忘录 概略布置图 相关专业设计条件,第二节 药物生产工艺设计,二、工艺设计 （一）原料药工艺设计的原则和方法 为上市药品提供安全、有效、稳定、可靠的原料，以实现上市药品的

17、商业和工业目标 。 技术方案可优化，并符合相关技术标准和设计规范，其中精烘包工序符合GMP规范；以实现原料和能量消耗降低、产品质量以及生产潜力提高，同时，保证生产过程的安全和环境改善、对环境的有害影响减少。 依据开发的技术选择合适的工艺路线 边设计边进行工艺工程方案的优化 完成工艺设计。,第二节 药物生产工艺设计,二、工艺设计 （一）原料药工艺设计的原则和方法 可采用：史密斯和林霍夫对全过程的开发和设计提出的“洋葱”模型。,第二节 药物生产工艺设计,（二）药物制剂工艺设计的原则和方法 制药企业一旦成功开发出一个新品种，就会开发出生产各性质（药物的含量、硬度、溶解度、稳定性）都在一定限度范围内的

18、药物生产过程。 这一开发过程就是凭借经验将模式化的信息运用到大规模常规生产中。,第二节 药物生产工艺设计,（二）药物制剂工艺设计的原则和方法 为上市药品实现商业和工业目标。 药物制剂工艺的设计是在特定的药剂处方和加工工艺条件下，选择加工工序以及混配、成型和灌装或包装设备，结合工序进行净化区域和级别划分，使所选择的工艺路线符合GMP规范且总生产成本最低。,计边进行工艺工程方案的优化,完成工艺设计,依据开发的制剂技术选择合适的工艺路线,边设,第二节 药物生产工艺设计,二、工艺设计 （二）药物制剂工艺工艺设计的原则和方法 也可采用：史密斯和林霍夫的“洋葱”模型。 药品的特殊性决定了设计过程中还要注意

19、以下一些原则性问题。 （1）工作人员流程和物料流程 （2）合理的净化级别区域与净化程序 （3）车间与设备布置 （4）配管及其它,第二节 药物生产工艺设计,（三）工艺设计的工作程序和方法 （1）设计前期工作 （2）工艺设计阶段 （3）开展工艺设计 （4）向有关专业提出相关设计条件,第二节 药物生产工艺设计,接受设计条件项目建议书、可行性研究报告、装置总平面布置图、专利及专有技术资料、工艺设计基础数据、开工报告、开工会议纪要和合同文件 消化设计基础资料，确定设计基础采用的工艺技术路线及其依据，产品方案及装置的设计生产能力、产成品的数量、年操作时数及装置的操作弹性等；原辅料、催化剂、化学品的规格要求

20、及界区条件；产品、中间产品及副产品的规格；公用工程的各项规格要求及界区条件(温度、压力等)；其它设计基础数据 ,确定工艺流程方案，进行工艺计算，完成全流程的模拟计算，即完成物料平衡和能量平衡的计算工作，提出主流程工艺流程图(PFD)； 在物料平衡计算的基础上进行设备分析、计算，完成设备一览表、设备工艺数据表和建议的设备布置图； 在能量平衡计算的基础上提出公用工程及能量的规格、消耗定额和消耗量； 提出必需的辅助系统和公用系统方案，并进行初步的计算；提出初步的公用工程流程图(UFD)； 提出污染物排放及治理措施； 进行初步的安全分析； 进行设备概略布置研究和危险区划分的研究； 完成供各专业做准备和

21、开展工作用的管道及仪表流程图(A版PID)。,1、参加项目建议书、可行性研究报告的编制工作，承担有关工艺专业的研究，并编写相应文件 2、参加项目报价书、投标书技术文件的编写，承担有关工艺专业的研究并编写相应文件 3、参加有关投标书的技术介绍、合同谈判、编写有关合同附件 4、根据项目情况，参加引进技术项目的询价书编写，对投标书的评标，合同附件的谈判 5、大中型联合装置需要进行总体规划设计时，对有关项目提出可供总体规划参考的设计条件。,采用专利商提供的工艺包，工艺设计工程师的任务就是将专利商的文件转换为工程文件，发送给有关专业开展设计，并提交给用户供审查。 研究并消化工艺包和执行的标准； 考虑工艺

22、包中对主要系统的要求，提出必需的辅助系统和公用系统方案，提出初步的工艺流程图(PFD)； 准备基础工程设计的设计条件、内容、要求和设计原则，编制设计统一规定，明确执行标准； 编制工程规定和规定汇总表，并提交用户批准； 初步的安全分析； 编制项目设计数据和现场数据； 编制设备清单； 完成供各专业做准备和开展工作用的管道及仪表流程图(A版PID)。,工艺介质的物性及操作参数、工艺控制及报警、联锁要求； 向电气专业提出爆炸危险区域划分条件表，以便电气专业编制危险区域划分图。提出工艺对电气系统的特殊要求，如对电机自启动的要求、局部特殊照明、与电气设备有关的报警和联锁要求等，供电气、仪表专业开展工作；

23、向总图布置、电气等专业提供建议的工艺设备布置图； 设备工艺数据表，非标设备附简图； 向分析专业提出分析化验条件表、取样点汇总表； 编写生产操作原则和安全规程指南； 三废排放一览表； 相关专业设计条件表，包括：公用工程条件表、消防条件表、电信条件表、通风、空调、采暖条件表、建、构筑物特性条件表、工艺安全生产和职业卫生要求，以及物性数据手册； 向项目设计经理提供有关的条件。,第二节 药物生产工艺设计,（1）设计范围 （2）设计基础 （3）工艺流程说明 （4）工艺流程图/净化分区图和人员物料分流图 （5）工艺控制流程图 （6）物料和热量衡算 （7）工艺设备数据表 （8）工艺设备一览表 （9）原辅料、

24、燃料消耗定 额及消耗量,（10）原辅料、燃料及产品、副产品的规格 （11）公用工程规格、消耗定额及消耗量 （12）分析化验要求 （13）装置界区条件表 （14）三废排放点、排放量、组成及建议的处理措施 （15）安全备忘录 （17）建议的设备平面布置图 （18）操作指南,（四）工艺设计的内容和深度,第二节 药物生产工艺设计,（五）工艺流程图设计 工艺流程设计： 生产工艺流程设计(成熟) 试验性工艺流程设计(研究、柔性) 流程设计的作用与任务 作用：工艺流程设计是整个工艺设计的中心 它依据的是确定的原料路线和技术方案 它作为整个工程设计的基础，决定后续的物料及能量恒算、工艺设备设计、车间布置设计、

25、管道布置设计等单项设计,第二节 药物生产工艺设计,（五）工艺流程图设计 在开展工艺流程图设计之前，首先面临的是工艺路线的选择，再就是工艺流程方案的优化。 在综合考虑原料的来源、生产成本和环境污染等因素后确定合适的原料路线。 原料路线确定后，再根据工艺技术的先进、合理和可靠性确定适宜的工艺路线。,本体法一氯丙酮反应过程装置流程,第二节 药物生产工艺设计,工艺流程设计中的方案比较 药物的合成、生物转化、中药提取分离，制剂（固体制剂：一步制粒、湿法制粒、粉体压制）等均或因原料路线不同、或因采用的反应与加工体系不同、或因采用的过程工序不同、或因过程设备及控制技术不同，而有不同的工艺流程，相应的有不同的

26、工艺流程方案供设计选用,例如：合成药物（左）氧氟沙星和农用杀虫剂吡蚜酮的中间体（CH3COCH2Cl)一氯丙酮在国内外工业生产中普遍采用的是丙酮和氯气反应合成法，按反应体系的不同分为：酸法、钙法及本体法。其中本体法,因氯化反应器的不同又分为，搅拌釜、填料塔、降膜塔等；借助的是填料塔作氯化反应器，在塔内回流的丙酮与氯气反应，实现了本体反应分离耦合工程技术与工艺。,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计,技术方案确定原则及方法 良好的技术经济指标：产物收率、原料单耗、能量单耗、产品成本、设备投资、操作费用 对环境友好的工程：环境、安全、占地面积等 对不同的完整流程进行模拟和环境评价 优化每

27、个流程的操作条件，进行成本核算 注意：制药过程集成的复杂性是双重的。 第一，是否能确定所有的流程结构； 第二，是否能优化每一个流程并进行合理的比较。 当优化流程结构时，有许多方法能用来完成每个独立的任务，也有许多方法能把所有独立的任务相互连接起来。这就意味着必须对大量的流程进行模拟并优化其操作条件。,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计,流程设计方法 1. 建立一个不可简化的流程 2. 建立并优化一个可简化的流程 注意： 在实践中不论使用哪一种设计方法，都不能代替对设计过程本身的理解。 设计的展开依然可以用“洋葱模型”。 绘图是设计的结果表现形式，设计具有实现技术集成的研究性和创造性

28、。,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计,要求,关键,缺点,优点,建立一个不可简化的流程 先选择关键设备系统，再通过增加分离与再循环系统而向外扩展，最后是换热网络和公用工程（史密斯和林霍夫的洋葱模型？）,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计,要求,关键,缺点,优点,建立并优化一个可简化的流程：提出一种超结构-包容所有可行的过程操作和所有可行的、相互影响的最优设计备选流程。,第二节 药物生产工艺设计,（五）工艺流程图设计 工艺流程设计各个阶段的设计成果都是用各种工艺流程图和表格表达出来的。 按照设计阶段的不同，先后有方框流程图(Block Flow Sheet)、工艺流程草(

29、简)图(Simplified Flow Sheet)、工艺物料流程图(Process Flow Diagram)、工艺控制流程图(Process and Control Diagram)和管道及仪表流程图(Piping & Instrumentation Diagram)等种类。 对于医药行业应根据其特有的生产洁净区级别要求，除了生产平面布置图外，还有人员物料分流图(Material and Personnel Flow Drawing)、工艺流程及环境区域划分示意图(Plant Schematic and Process Flow Diagram) 等。,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺

30、流程图设计,方框流程图是在工艺路线选定后，工艺流程进行概念性设计时完成的一种流程图、不编入设计文件。 工艺流程草(简)图是一个半图解式的工艺流程图。它实际上是方框流程图的一种变体或深入，只是示意出工艺流程中各装置间的相互关系，供工艺模拟计算时使用，也不列入设计文件。 工艺物料流程图(PFD)和或工艺控制流程图(PCD)及初版的管道及仪表流程图(PID)列入初步设计阶段的文件中。 各版的管道及仪表流程图(PID)列入施工图设计阶段的设计文件中。 通过工艺物料流程图(PFD)或工艺控制流程图(PCD)，可以比较清楚地了解设计的全貌。,对乙酰氨基酚的合成与精烘包生产工艺方框流程图,第二节 药物生产工

31、艺设计-（五）工艺流程图设计,阿司匹林的生产工艺流程框图,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计,阿司匹林的生产工艺流程示意图,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计,氯苯硝化的物料流程图,例：带控制点的中药提取工艺流程图,水针剂车间人物流程方案图,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计,工艺流程设计的成果 初步设计阶段(conceptual phase)带控制点的工艺流程图、净化分区图和人员物料分流图 初步设计阶段的：在物料流程图的基础上，加上设备、 仪表、自控、管路等设计结果设计而成 施工图设计阶段(definition phase)带控制点的工艺流程图、净化分区图

32、和人员物料分流图以及设备平面布置图。 施工图设计阶段的：根据初步设计的审查意见，结合施 工的实际要求，对初步设计阶段带控制点的工艺流 程图进行修改和完善设计而成。,第二节 药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计,带控制点的工艺流程图的基本要求 （1）表示出生产过程的全部工艺设备，包括设备图例、位号和名称 （2）表示出生产过程的全部工艺物料和载能介质的名称、技术规格及流向 （3）表示出生产过程的全部物料管道和各种辅助管道（如水、蒸汽、压缩空气等）的代号、材质、管径及保温情况。 （4）表示出生产过程的全部工艺阀门以及阻火器、视镜及疏水器等管件，不必绘出法兰、弯头、三通等一般管件。 （5）表示出生产

33、过程的全部仪表和控制方案，包括仪表的控制参数、功能、位号以及检测点和控制回路等。,第三节 工艺配管与设备安装设计（自学）,在药物生产工艺设计中，尤其是原料药的生产工艺设计中，最重要的任务之一就是流体管道设计。设备与设备、设备与管道、管道与装置界区边界点之间都要靠管道来连接。 工艺工程师要花费大量的时间来恰当地设计各种各样的管道系统，综合权衡建设投资和操作费用。 工艺管道及仪表流程图又称PID。它是Piping & Instrumentation Diagram的缩写。管道及仪表流程图在工艺包阶段就开始形成初版，随着设计阶段的深入，不断补充完善，直到施工图设计阶段完成，是施工图设计阶段的主要设计

34、产品之一。它反映的是工艺设计流程、设备设计、管道布置设计、自控仪表设计的综合成果。,第三节 工艺配管与设备安装设计（自学）,生产工艺流程中必须使用的工艺用水(包括作为原料的软水、冷却水、溶剂用水以及洗涤用水等)、蒸汽(原料用汽、加热用汽、动力用汽及其它用汽等)、仪表空气、压缩空气、氮气等以及冷冻、真空等公用工程都是工艺流程中要考虑的配套设施。 至于生产用电、给排水、空调采暖通风等公用工程都是与其它专业密切配合的，完成这些公用工程设计所对应的设计文件就是称之为UID（Utility and lnstrument Diagram）的公用工程管道及仪表流程图。其中标识出与公用工程有关的设备、管线的设

35、计参数及仪表控制方案，但在管道及仪表流程图(PID)中已经标识出的公用物料仪表不再重复出现。,第三节 工艺配管与设备安装设计（自学）,制药设备的安装设计以图纸的形式表现为设备在生产车间的平立面布置图，要求其技术除符合常规的技术标准外还必须符合GMP规范，所涉及的设备包括原料药生产用化工设备和药剂生产用的机械设备(大部分为专用设备)。 设备的安装设计目的在于保证其在生产运行过程中符合企业工艺生产特点和GMP要求，并便于生产操作和维修保养，能防止差错以及交叉污染。,第四节 药厂厂区布置（自学）,对于药物制剂车间以及一些中小型原料药生产车间，其生产、辅助、生活三部分多数布置在一幢厂房内，就是一个车间

36、布置。但是，考虑制药企业自建供热制冷、废水以及其它废弃物处理等公用工程，则需要分成许多单体独立设置，在布置上形成一个界区。 鉴于制药企业的车间设计要与总体环境一致，故通常在做新厂设计时，要同步进行药厂厂区布置设计，厂区布置设计通常是在总体设计阶段就已经给出基本方案，在工艺设计过程中逐步完善并形成最佳布置图。,思考与练习 制药工程总体设计的内容和程序如何？ 试述制药工艺设计在制药工程项目设计中的地位与作用，并描述工艺设计程序。 管道仪表流程图的绘制要求有哪些？ 药厂厂区布置设计应遵循的原则有哪些？,We know and we have much more to do,我们需要有有机化学、生物化

37、学、微生物学、物理化学和药物化学等基础理论知识，需要有化工原理和制药工程原理以及工程工艺学等专业基础和技术知识，具有进行药物合成所需的工艺工程设计、产品技术研究开发和设备操作等的基本能力。 学会应用所学知识和掌握的基本能力去观察、发现、分析和解决生产及工程技术开发过程中的实际问题。 已学过的课程知识告诉我们药物的（合成、成型加工）生产和贮运中的为什么。 本门课程将要告诉我们在药物的（合成、成型加工）生产和贮运中要怎么做，为什么要这样或必须这样做。,湖水不言， ,春已悄然而至！,第二章 制药反应工程基础与设备,教学内容,教学提示,本章理论知识涉及,介绍,学习,熟悉设备放大设计工作程序，掌握结合生

38、产任务和工程工艺技术分析、开展设备的放大设计方法。,1.1 化学以及生物反应动力学 1.2 非牛顿流体的流变特性 1.3 流体流动与混合,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,1.1 化学以及生物反应动力学,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,反应速率：单位时间、单位反应区中物质量的变化（反应量或产物的生成量）。,反应体积： 固相、液相或催化剂的堆体积 反应表面积： 气固相催化反应中催化剂的内表面积 或非均相反应中的相界面积 反应系统的质量：固体或催化剂的质量,反应区,1.1.1 反应速率1,化学反应动力学研究（排除传递过程影响的）化学

39、反应速率的快慢和反应 进行的方式，讨论反应本身的速率变化规律和反应机理。 生物反应动力学还要基于影响反应的生物量进行研究，生物量在发酵过程 中是变化的。因此，比化学反应动力学要复杂。,1 罗康碧、罗明河、李沪萍 编著 反应工程原理，北京，科学出版社，2005年版,（2-1）,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,化学以及生物反应动力学 1.1.1 反应速率,(1) 间歇过程 反应期间没有物料进出,反应速率以单位时间内单位反应体积中组分i的物质量的变化量来表示：,riV 组分i的单位体积反应速率，kmol/(m3h) 或 mol/(Ls) V 反应体积， m3 或 L

40、 ni 组分i的瞬间量， kmol 或 mol t 反应时间，h或s,（2-2）,对间歇均相恒容反应有,对间歇多相反应体系，反应仅在相界面上发生，有,对间歇流固相反应体系，反应区可用单位质量固体 （催化剂）表示，有,（2-3.1）,（2-3.2）,（2-3.3）,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,化学以及生物反应动力学 1.1.1 反应速率,（2）连续过程 反应期间物料同时连续进出，稳态下物料在反应器内 没有积累，反应体系中某一微元内的温度、浓度等参数不随时间而变。,反应速率以单位反应体积中（或单位反应面积及单位质量固体或催 化剂上）某一反应组分的摩尔流量的变化

41、来表示：,(2-4.2),(2-4.1),(2-4.3),式中，Fi -组分i的摩尔流量， mol/s或mol/h；VR -反应体积，m3,与间歇过程的反应时间不同，在连续过程引入空间时间（停留时间、接 触时间）概念： Fi /Q0 Q0 进入反应器原料混和物的体积，m3 /s,(2-5),第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,依化学计量式（2-6） ，可用不同组分表示反应速率,(其中的ai是A、B或S、R的计量系数),（2-6）,化学计量方程仅表示由于反应而引起的各个参与反应的物质之间量的变化关系，方程本身与反应的实际历程无关，同时规定各计量数之间不应含有除1以外

42、的任何公因子。 实际反应投料比经常不是按计量式确定的！这样会改变物料的浓度，会影响反应速度，有时会改变反应的选择性。,化学以及生物反应动力学 1.1.2 化学反应速率方程,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,化学以及生物反应动力学 1.1.2 化学反应速率方程,速率常数：,（2-7）,（2-8）,对于不可逆的基元反应，化学反应速率与浓度等参数之间的关系或浓度 等参数与时间关系-化学反应的速率方程（rate equation）可直接由质量 作用定律表示：,事实上，绝大多数反应都是非基元反应，式（2-7）可表示为：,式（2-8）中的产物级数是负值。同时，非基元反应可分

43、解为若干个基元反应，由反应机理导出该反应的速率方程。,关于可逆反应、自催化反应以及平行反应、连串反应和并列反应等的反应速率方程式形式可参见有关化学反应工程教科书或专著。 1. 朱炳辰，化学反应工程，北京，化学工业出版社，2001 2. O Levenspiel. Chemical Reaction Engineering. Third Edition. John Wiley& Sons, Inc, 化学工业出版社，2002，影印版,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,同样可用式（2-2）描述耗氧发酵过程的反应速度：,（2-9）,由于生物反应中的化学计量系数具有不确

44、定性，通常难以得到严格意义上的反应速率。对生物反应过程来说，常用比消耗或比形成速率，尤其是具有自我催化性质的发酵过程。比速率是一个相对速度，它与生物量（以细胞干重表示）或有催化活性物质量（如酶量）有密切的关系。,化学以及生物反应动力学 1.1.3 生物反应速率方程,在生物发酵过程中，细胞在利用各种底物（原料）进行自身繁殖的同时生产 各类产品。对于耗氧发酵，通常可用带有化学计量系数i的反应方程表示：,细胞生长的比速率：,底物消耗的比速率：,对O2,产物形成的比速率：,对CO2,对热,（2-10.1）,（2-10.2）,（2-10.3）,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知

45、识）,化学以及生物反应动力学 1.1.3 生物反应速率方程,（1）细胞生长速率,（2-11.1）,当体系中，只有一种限制性基质，而不存在其他限制生长因素时，细胞比生长速率为此限制性基质浓度的函数，这就是Monod方程(1950年）:,（2-11.2）,A. 游离细胞生长速率方程：,连续,（2-11.3）,式（211）中D是稀释率，单位时间内流加培养液与发酵罐中液体体积之比。D的倒数即空间时间或停留时间。,B. 固定化细胞生长速率方程：,（2-12.1）,式（212）中下标s和f分别表示固定在载体上的细胞和游离的细胞。稀释只会影响游离细胞，对固定在载体上的细胞无影响。,间歇,连续,（2-12.2

46、）,间歇,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,化学以及生物反应动力学 1.1.3 生物反应速率方程,（2）产酶速率方程,细胞中产酶速率决定于细胞中的mRNA的浓度和细胞的比生长速率，即M 细胞中 mRNA的浓度（mol/L), Ec 细胞中酶的浓度（IU/L) 郭勇 主编，酶工程，中国轻工出版社，北京1995，P50-62,工业生产过程，通常从整个发酵系统来研究并确定产酶动力学（宏观产酶动力 学或称非结构动力学），即研究群体细胞的产酶速率。,式（2-13）中， 生长偶联的比产酶系数（IU/gDWcell)、 非生长偶联的比产 酶速率（h-1 IU/gDWcell)

47、、 E 酶浓度（IU/L)。,（2-13）,游离细胞产酶速率方程可表达为：,固定化细胞产酶速率方程：,（2-14）,式（214）中，s和f分别为固定在载体上细胞的和游离细胞的比 产酶速率。,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,化学以及生物反应动力学 1.1.3 生物反应速率方程,（3）生物催化反应速率方程,尽管M-M有些不足，但在很宽的范围内，真实反应器能用这类简单的动力学方程描述；并且所有动力学 参数都可以在图上得到表示。 欧阳平凯 等译，德安吉斯.李斯 等著，生物工业转化过程，化学工业出版社，北京，2008，P96-100,就象化学反应速率一样，生物反应速率也

48、可表示为不同反应组分浓度的函数。,对单一底物而言，M-M（先Michaelis&Menten 1913快速平衡假说, 后Briggs& Haldane1925稳态假说)方程是最常用的。,（2-16.1）,对简单的双底物反应：,（2-15）,（2-16.2）,式中,KM的单位与S的单位相同。当V= Vm/2 时，KM=S。,第二章 制药反应工程基础与设备 第一节 反应工程基础（背景知识）,2 非牛顿流体及其流变特性,制药工业过程中，有很多过程是在溶液中进行的，流体的特性对三传过程与结果影响很大，必须有足够的重视。,流体在剪切力的作用下将产生连续不断的变形以抵抗外力，这就是流体粘性的表现。任何液体

49、在流动过程中都可产生两种速度梯度场，横向速度梯度场和纵向速度梯度场，对应的流动分别称为剪切流动和拉伸流动，相应的粘度分别为剪切粘度和拉伸粘度。 对于牛顿流体在一定温度下为常数，称为流体的粘度系数，或称剪切粘度，习惯简称粘度(单位 N S/m2、1 P=100cP、1cP=1/1000 N S/m2)。,（2-17）,真实流体可分为：牛顿型和非牛顿型两类。 非牛顿流体分为：非依时性(Time-independence)的和依时性(Time-dependence)的 非依时性非牛顿流体包括：假塑性(pseudo plastic)和胀塑性( dilatant )流体 宾汉塑性(Bingham plastic)、 屈服假塑性(yield-pseudo plastic)和屈服胀 塑性(yield- dilatant)流体 其它 依时性非牛顿流体包括： 触变性(Thi