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1、,他汀在缺血性卒中防治的重要意义,李焰生 上海仁济医院,卒中患者具有多种危险因素,中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较,房颤,高血压,心肌梗死,糖尿病,高脂血症,卒中史/TIA史,吸烟,地区,中国,加拿大,构成比（）,高 危 因 素,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,70.0,8.8,13.0,58.5,56.0,13.0,16.3,22.0,17.9,29.0,41.5,20.0,16.9,21.0,1435例脑卒中患者的血管性危险因素,卒中,高血脂,常查BP,脑卒中患者常常有多重危险因素,0+1RF 10%,2RF 30%,3RF
2、 30%,4RF 20%,5+RF 10%,缺血性卒中患者的危险因素分析,预防干预所降低的相对危险下降,-28,-43,-27,-15,-33,-67,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,降压,症状性颈动 脉内膜剥离,他汀,抗栓,相对危险下降,Hankey, Lancet 1999;354:1457-63.,戒烟,抗凝,他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4
3、S,SMALL TRIALS,汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,他汀能够减少21%卒中危险性,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度 (%),LDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6%,他汀试验荟萃： 降低LDL-C水平，卒中风险降低,一级预防 无卒中/TIA病史,二级预
4、防 有卒中/TIA病史,4S,LIPID,CARE,MIRACL,GREACE,WOSCOPS,ALLHAT,AFCAPS/TexCAPS,CARDS,TNT1,IDEAL1,PROSPER2,HPS2,ASCOT1,二级预防 有冠心病史,一级预防 无冠心病史,有些患者有卒中病史 混合一级预防和二级预防人群,4S: Scandinavian Simvastain Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.; LIPID: LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; CARE:
5、Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;336:1001-1009; MIRACL: Schwartz GG et al. JAMA. 2001;265:1711-1718; GREACE: Athytos VG et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-228; WOSCOPS: Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; ALLHAT-LLT: ALLHAT Officers JAMA. 2002;288:2988-3007; AFCAPS/TexCAPS: Downs
6、 JR, et al. JAMA. 1996;279:1615-22; CARDS: Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696; TNT: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; PROSPER: Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. L
7、ancet. 2004;363:757-767. ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; : SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,HPS:未能显示预防卒中复发作用,辛伐他汀40mg/日,安慰剂,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,已有脑血管病史 n=3,280,无脑血管病史 n=17,256
8、,卒中再发率 (%),再发事件 169,再发事件 170,* P.05.,4.8*,3.2,发生事件 275,发生事件 415,首次证实他汀的卒中二级预防作用,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL：研究设计,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件 平均随访5年,入选患者,全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA 无CHD史 LDL-C100mg/dl并190mg/dl,4731名患者,双盲阶段,主要终点：首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间,TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度
9、脂蛋白胆固醇,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,随访期间LDL-C变化,基线LDL-C:133mg/dl,140,120,60,20,0,平均LDL-C(mg/dl),100,80,40,1月,基线,3月,6月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,研究 结束,安慰剂129mg/dl,阿托伐他汀73mg/dl,治疗后平均LDL-C水平,-7%,-38%,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL： 立普妥80mg/日显著降低卒中患者心脑血管事件风险,随机、双
10、盲、安慰剂对照研究，随访4.9年 6个月内发生过卒中/TIA的患者，n=4731，立普妥80mg vs 安慰剂 主要终点：首次发生致死性或非致死性卒中的时间,16%,P=0.03,23%,P0.001,35%,P=0.003,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,基于SPARCL 研究证据， AHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群,2006卒中二级预防指南,2008年更新指南,卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70
11、mg/dl。,基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。,Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.,基于SPARCL 研究证据， ESO新指南进一步扩大了他汀干预人群,一级预防： 应常规检测血胆固醇水平。如果胆固醇水平升高(如LDL-C150 mg/dl；3.9mmol/L），建议进行生活方式干预(Class , Level C) 和他汀治疗(Class , Level A) 二级预防： 非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(Class , Level A),Cerebrovasc
12、Dis 2008;25:457507,Statins and Stroke Prevention Amarenco P, et al.,Cerebrovasc Dis 2004;17(suppl 1):8188,“如果他汀治疗2年，将可在1000名脑卒中患者中避免20-30人脑卒中再发。而在同样的时间内，阿司匹林可在1000名患者中降低28人的复发，这将是继阿司匹林后脑卒中防治的一个显著的进步。”,Intensive Statin Therapy After Stroke or TIA (Stroke. 2007;38:1110-1112.),.SPARCL结果对于目前临床卒中预防实践非常重要
13、。所有的动脉粥样硬化性卒中患者均应该接受“三大药物”卒中二级预防策略抗血小板、降压和他汀的治疗.,Stroke. 2007;38:1110-1112,他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 中国专家建议 中华内科杂志 2007；46（1）：81-83,他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 的中国专家共识更新 中华内科杂志2008；47（10）,中国专家共识：他汀对卒中一级预防,针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，应该常规检测血脂水平，如果LDL-C3.9 mmol/L(150mg/dl)应该进行生活方式改善(，C)并启动他汀类药物治疗(，A) LDL-C3.9 mmol/L(150mg/dl)但伴有颅
14、内和（或）颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐使用他汀类药物治疗，减少缺血性卒中/TIA的风险(，A),中华内科杂志，2008年10月第47卷第10期,40%,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,中华内科杂志，2008年10月第47卷第10期,中国专家共识： 卒中二级预防危险分层及LDL-C目标值,40%,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,中华内科杂志，2008年10月第47卷第10期,中国专家共识： 高危除外心源性卒中都要用他汀,
15、40%,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,中华内科杂志，2008年10月第47卷第10期,中国专家共识： 极高危II他汀治疗方案和LDL-C目标值,40%,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,中华内科杂志，2008年10月第47卷第10期,中国专家共识： 极高危I他汀治疗方案和LDL-C目标值,如何理解极高危I：动脉粥样硬化进程,第一阶段：初始期,LDL-C 在动脉粥样硬化形成的初始阶段发挥着重要的作用,Libby P. In:
16、Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 2001:995-1009; Libby P. J Intern Med. 2000;247:349-358.,中膜,第二阶段：进展期,血管壁重建，官腔狭窄不明显,LDL-C,Lumen,易损斑块,稳定斑块,内膜,识别易损斑块和动脉-动脉栓塞的方法,脑结构影像 （多发梗死灶） DWI Flair/T2,易损斑块的血液学 分子标志 Hs-CRP,脑血流微栓子 TCD-MES,易损斑块的直接 形态学证据 CT
17、A DSA 颈动脉超声,直接形态学证据：颈动脉超声,颈动脉超声识别易损斑块： 纤维帽完整性、溃疡、回声等,CTA,DSA,溃疡,出血 钙化,直接形态学证据：CTA&DSA,动脉-动脉栓塞梗死特点-皮层、多发,A 皮层梗死,B 包括皮层的多发梗死,C 弥散的小梗死灶,D 交界区梗死,皮层梗死,动脉-动脉栓塞梗死的脑结构影像特点,多发梗死，尤其是弥散的小梗死,DWI,DWI,hs-CRP的范围,1.0mg/L 低,1.0-3.0mg/L 正常,3.0mg/L 高,徐安定，中国卒中杂志，2007，2(4):318-322,可能为易损斑块,TCD-MES,MES (微栓子信号）,缺血性卒中患者何时启动
18、他汀治疗？,首次探讨卒中急性期他汀治疗与死亡率的研究,Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258,卒中急性期他汀治疗显著降低90天时的死亡率,回顾性分析，基于人群的研究，年龄40岁的ISA患者，N=650 其中57人发生卒中时在接受降脂治疗（90.9为他汀），其余未接受降脂治疗 评估卒中后30天、90天的死亡率，住院时的病情恶化情况,Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258,P=0.03,卒中后90天死亡率（）,卒中急性期他汀治疗 显著降低住院期间病情恶化的发生,P=0.04,Mitchell S.V. NEUROLOGY
19、2005;65:253258,住院期间病情恶化发生率（）,卒中急性期中断他汀治疗对预后的影响 Neurology. 2007;69:904910, 主要终点：3个月时死亡或功能残疾（修改等级评分mRS2） 次要终点：早期神经功能减退（END）及47天时的梗死范围,24小时内急性缺血性卒中 （n=215）,未使用他汀 （n=126）,使用他汀（n=89）,突然停用他汀 （n=46）,确诊后3天，随机,立普妥20mg/日 （n=43）,一次分析,二次分析,3个月时功能残疾评分mRS2的患者比率： 中断他汀治疗组显著高于继续他汀治疗组,Neurology. 2007;69:904910,中断他汀治疗
20、组 vs 立普妥20mg/日：60.0 vs 39.0,%,P0.043,mRS2,中断他汀治疗,立普妥20mg/日,早期(4-7天)神经功能减退(END)的患者比例： 中断他汀治疗组显著高于继续他汀治疗组,中断他汀治疗 vs 立普妥20mg/日：65.2 vs 20.9,Neurology. 2007;69:904910,%,P0.0001,中断他汀治疗,立普妥20mg/日,卒中后4-7天的脑梗死范围： 中断他汀治疗组显著高于继续他汀治疗组,中断他汀治疗 vs 立普妥20mg/日：74ml vs 26ml,P0.002,（ml）,Neurology. 2007;69:904910,中断他汀治
21、疗,立普妥20mg/日,二次分析： 与未使用他汀者相比，中断他汀治疗预后更差,43.51mL 增加,Neurology. 2007;69:904910,早期神经功能减退(END)的患者比例：,中断他汀治疗组,未使用他汀组,P0.0001,平均脑梗死范围(因素调整后)：,主要终点：功能残疾评分mRS2的患者比率： 两组无显著差异（58.7% vs42.1%，p=0.059）,中断他汀治疗组与未使用 他汀组相比：,结论：, 卒中急性期他汀治疗的益处 在卒中急性期有神经保护作用 显著降低卒中发生后90天时死亡及功能残疾 卒中急性期中断他汀治疗的危害 不仅中断他汀的脑保护作用，还能带来脑损伤,Neur
22、ology. 2007;69:904910,已使用他汀治疗者，卒中急性期应继续使用 未使用他汀治疗者，应在卒中急性期尽早开始他汀治疗,他汀在卒中急性期的神经保护作用 与他汀多效性有关,降脂,+,改善内皮功能 抗炎 抗氧化 稳定/逆转斑块 ,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,缺血性卒中患者他汀治疗要用多久？,首次探讨： 缺血性卒中后他汀持续使用及对临床终点的影响,入选患者,单中心、观察性研究 旨在评估急性缺血性卒中后停用他汀类药物对临床预后的影响,随访12个月,评估,Colivicchi F, et al. Stroke. 2
23、007;38,Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38,出院后他汀服用情况 主要终点：出院后12个 月内的全因死亡,631名卒中后存活者 所有患者出院时均 处方他汀,7.32,出院后1年内停用他汀，死亡风险显著增加,越早停用他汀死亡风险越高,0,2,4,6,8,10,12,14,16,是否停用他汀后死亡风险比率,4.11,3.23,2.89,2.78,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,360,390,-2,-4,时间（天）,多因素调整后,P=0.003,Colivicchi F, et al. Stroke.
24、2007;38,意义及启示,研究证实，急性卒中后1年内中断他汀治疗越早，越增加死亡风险,启示： 他汀治疗是否存在疗程 或 终生预防？ 如何确保卒中患者出院后的持续药物治疗？,Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38,长期，甚至终生,所有脑血管病患者应使用他汀治疗,LDL-C77mg/dl，监测胆固醇水平不是必需,不推荐其它降脂药,WHO心血管疾病预防指南 2007 推荐他汀治疗要“早、严、长”,UCLA医学中心卒中PROTECT,医师培训前、后出院用药比较,医师培训前、后专病门诊随访用药比较,其他治疗顺应性提高,中华内科杂志 2007,46:739,点评 当前国
25、内脑卒中发病率和病死率名列前茅,除了人口老龄化的增加和患者对卒中危险因素缺乏认识外,也与患者及医师能否严格遵循和执行卒中二级预防指南有关.本篇研究从卒中二级预防的医师培训做起,建立卒中防治的专病门诊,不仅显著提高了专科医师的规范用药,也增加了卒中患者对治疗的依从性,这样就有可能减少再次卒中的发生.这种有卒中防治经验医师参与的卒中患者专病门诊治疗模式和经验,对卒中的二级预防将起到良好的影响,值得各大医院学习和推广,也应向社区辐射.,需要建立系统的指南实施措施来克服障碍，从而使医疗卫生工作者能够有效地使用指南。 例如，当培训计划为医师提供支持性策略（如办公室提醒）、加强性策略（如反馈）和倾向性策略
26、（如临床实践指导）时，就很容易看到临床实践质量的提高。 一项用于改善MI后冠心病二级预防策略实施的AHA试验性计划（Get With the GuidelinesCAD）证实临床治疗出现显著改善。计划使用一种内含系统性措施的协作模型（包括通过网络获得相关指南、预先打印好的出院单和医师提醒）在1年期间使戒烟咨询服务从53%提高到88%（P0.05）、出院时的血脂治疗从54%提高到78%（P0.05）、转诊接受心脏康复率从33%提高到73%（P0.05）。 NIH已经认识到循证临床疗法与其实际应用率之间在社区中存在很大的差距，并且创立了一种新的医学研究路标（Roadmap for Medical Research）来对临床研究进行重新处理和“消除那些阻止研究结果迅速到达公众水平的最大障碍”,发展方向,指南和共识的建立（亚太地区他汀与卒中的共识） 新证据（亚洲人群的剂量、疗程、何时启用他汀治疗缺血性卒中、安全性） 新标志（遗传学、CRP、其他） 推广使用的障碍，如何克服,总结：,他汀是缺血性卒中预防的三大基石之一 Antihypertensives Statins Antiplatalets 他汀防治卒中要坚持三大原则： 尽量早 尽量严 尽量长,