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1、热休克转录因子1促进心肌微血管新生保护压力超负荷引起的心肌损伤,邹云增 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所,心力衰竭与心肌微血管障碍,世界卫生组织08年10月发布了全球疾病状况 的最新评估报告，心血管疾病是当前导致 人类死亡的最主要原因。,心血管疾病是现代人类的第一杀手,心血管疾病,肿瘤,传染病,(29%),心血管疾病的主要死亡原因心力衰竭,发病率高：国内患病率0.8%0.9%，患者约1200万； 预后差： 每年死亡20万，五年死亡率50； 费用大： 在欧美，治疗费用占整个卫生支出的2%， 是肿瘤的2倍。,金属蛋白酶MMPs,金属蛋白酶组织抑制物 TIMPs,细胞外基质过渡沉积或降解,
2、心肌细胞基因表达异常,细胞病理性肥大,细胞凋亡 自噬,细胞数量与形态改变,病理刺激,心肌重构,心肌重构是心力衰竭的重要机制,生理性和病理性心肌肥厚,大鼠运动后心肌肥厚的DNA Chip: HSPs,HSF1,Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99,HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚:心功能低下,Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99,压力超负荷,HSF1？,心力衰竭,心肌肥厚,Vector,Ad.LacZ,实验方法,心脏基因注射,细胞牵张模型,实验动物：HSF1转基因和基因敲除小鼠 培养细胞：心肌微血管内皮细胞 刺激模型：压力超负
3、荷 机械牵张 干预方法：基因转染,压力超负荷,小动物专用超声仪,HSF1对心肌肥厚和心功能的影响,TAC-2W,TAC-4W,Sham,KO,WT,TG,KO,WT,TG,LVEF(%),KO,WT,TG,0,60,80,100,120,Sham,2w,4w,*,*,*,*,*,#,#,KO,WT,TG,LVIDd(mm),0,3,4,5,6,Sham,2w,4w,*,*,*,*,#,#,虽然国外有研究报道在肿瘤组织中HSF1能够调节HIF-1和p53，而在心脏中的调节作用尚未见报道。 Walerych D et al. JBC 2004 Baird N et al. JBC 2006,高血压
4、,心力衰竭,心肌肥厚,HSF1p53/HIF-1?,血管新生功能异常,HSF1的作用机制?,Nature 2007,HSF1转基因和基因敲除小鼠 心肌miRNA分析,WT,TG,KO,MS,CT,0,100,200,300,400,KO,WT,TG,WT,Vessel Density/mm2,*,#,#,Sham,TAC,Vessel Numbers/well,WT,TG,KO,CT,MS,#,#,*,*,0,25,50,75,100,KO,WT,TG,Sham,TAC,WT,TAC,TAC,HSF1对血管新生的影响,心肌组织,内皮细胞,Sham,TAC,VEGF+Ang1+TAC,Sham,
5、TAC,TNP+TAC,LVEF(%),KO,TG,0,60,80,100,120,*,*,#,#,KO,TG,LVIDd(mm),0,3,4,5,6,*,#,#,血管新生对HSF1转基因和基因敲除小鼠 心肌肥厚和心功能的影响,TG,KO,VEGF,GAPDH,KO,WT,TG,WT,Sham,TAC,KO,WT,TG,MS,CT,MS,CT,MS,CT,VEGF,GAPDH,0,0.5,1.0,1.5,2.0,KO,WT,TG,WT,VEGF Expression (Fold),*,#,#,Sham,TAC,WT,TG,KO,CT,MS,#,#,*,*,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2
6、.5,*,VEGF Expression (Fold),HSF1对VEGF表达的影响,心肌组织,内皮细胞,GAPDH,HIF-1,KO,WT,TG,WT,TAC,Sham,0,1,2,3,KO,WT,TG,WT,#,#,*,TAC,Sham,HIF-1 Expression (Fold),心肌组织,内皮细胞,GAPDH,HIF-1,MS,CT,0,1,2,3,HIF-1 Expression (Fold),TG,WT,KO,#,*,#,MS,CT,MS,CT,*,*,HSF1对HIF-1表达的影响,GAPDH,p53,MS,CT,4,3,2,1,0,P53 Expression (Fold),
7、TG,WT,KO,#,*,#,MS,CT,MS,CT,*,*,GAPDH,p53,KO,TG,WT,TAC,Sham,0,1,2,3,4,5,KO,WT,TG,WT,#,#,*,WT,TAC,Sham,P53 Expression (Fold),HSF1对p53表达的影响,心肌组织,内皮细胞,Vector,Vector,HIF-1,p53 siRNA,0,1,2,3,*,*,*,#,TAC,Sham,p53 Expression (Fold of Sham),*,*,#,Vector,Vector,HIF-1,p53 siRNA,TAC,Sham,HIF-1 Expression (Fold
8、of sham),0,2,1,*,3,A,B,C,注射HIF-1基因和p53的siRNA对 HSF1敲除小鼠HIF-1和p53表达的影响,Sham,TAC,TAC,TAC,Vector,Vector,HIF-1,p53 siRNA,Vector,Vector,HIF-1,p53 siRNA,LVIDd (mm),0,2,4,6,*,*,*,#,TAC,Sham,LVEF (%),0,20,60,80,40,100,*,*,#,Vector,Vector,HIF-1,p53 siRNA,TAC,Sham,注射HIF-1基因和p53的siRNA对 HSF1敲除小鼠心肌肥厚和心功能的影响,注射p53
9、基因和HIF-1的siRNA对 HSF1转基因小鼠HIF-1和p53表达的影响,注射p53基因和HIF-1的siRNA对 HSF1转基因小鼠心肌肥厚和心功能的影响,p53 siRNA,Vessel Numbers/well,CT,MS,#,*,*,0,25,50,75,100,*,Vector,HIF-1,Vessel Numbers/well,CT,MS,#,*,0,25,50,75,100,*,Vector,HIF-1 siRNA,p53,Vector,p53 siRNA,HIF-1,Vector,p53,HIF-1 siRNA,Vector,Vector,CT,MS,MS,MS,Vect
10、or,Vector,p53和HIF-1对培养心肌微血管内皮细胞 血管形成功能的影响,HSF1-TG,HSF1-KO,HSF1-TG,HSF1-KO,Nature 2007,Nature 2007,心力衰竭的基因治疗,基因治疗的方式： 1 过表达有益基因，如HSF1，HIF-1等 2 通过诱导因子改变目标基因在细胞内的活动 3 RNA干扰某些基因的作用，如p53等 4 纠正有害的基因突变,太累了,前负荷,后负荷,对于已经疲劳过度的马是继续加鞭呢还是减荷？,展望:心力衰竭的治疗策略,基因、细胞,心肌再生：细胞、血管,Acknowledgement,李纪明,姜 红,马 宏,吴 剑,李 磊,贾剑国,Issei Komuro,龚 慧,苑 洁,日本千叶大学,上海市心血管病研究所,日本山口大学,Akira Nakai,谢谢！,