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1、心力衰竭与糖尿病,刘乃丰 东南大学心血管病研究所 附属中大医院心血管内科,2019/5/17,东南大学附属中大医院,2,正常血糖,糖尿病前期,2型糖尿病,心血管病发生率,空腹血糖增高，糖耐 量低减,代谢综合征,糖尿病患者70% 死于心血管疾病,随着血糖的上升心血管危险性显著增加,2019/5/17,东南大学附属中大医院,3,高血糖对心血管病患者造成严重危害,Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. N Engl J Med 1998, 339:229-334,冠心病的累积生存率%,糖尿病-,心肌梗死-,糖尿病-,心肌梗死+,糖尿病+,心肌梗死-,糖尿病+,
2、心肌梗死+,2019/5/17,东南大学附属中大医院,4,累积生存率,出院后随访时间(天),P=0.001,SR. Wilson,et al. Diabetes Care 27:11371142, 2004,PCI 治疗后糖尿病患者远期生存率显著低于非糖尿病人群,合并糖代谢异常的心血管病患者生存率显著降低,非糖尿病患者,糖尿病患者,2019/5/17,东南大学附属中大医院,5,心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系,Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,DECODE研究,2019/5/17,东南大学附属中大医院,6,心
3、血管疾病是糖尿病重要的并发症与合并症。越来越多的研究证明，糖尿病与心血管疾病之间可能存在共同的发病基础。目前医学界已基本达成了“2型糖尿病是冠心病等危症”这一共识，其中美国心脏学会甚至发出了“糖尿病就是心血管疾病”的呼声。,糖尿病是冠心病的等危症,2019/5/17,东南大学附属中大医院,7,糖尿病不仅是动脉粥样硬化、 同时也是心力衰竭的重要独立危险因素,糖尿病是动脉粥样硬化重要危险因素, 但人们尚未充分认识到糖尿病是心力衰竭的重要独立危险因素 糖尿病可进一步恶化心力衰竭病人的预后, 显著增加心力衰竭患者住院率及死亡率。 二者并存, 预后极差,Ramachandran A. Epidemiol
4、ogy of heart disease in type 2 diabetes. Medicographia, 2007, 29: 207 -212,2019/5/17,东南大学附属中大医院,8,Kannel WB and McGee DL Diabetes and cardiovascular disease. JAMA 1979, 241:2035-2038,Framingham研究 糖尿病患者更易并发冠心病和心衰,2019/5/17,东南大学附属中大医院,9,Zannad F, Braincon S, Juilliere Y, et al. J Am Coll Cardiol 1999,
5、 33:734-742 Ryden L, Armstrong PW, Cleland JG, et al. Eur Heart J. 2000;21(23):1902-3 Dris DL, Sweitzer NK, Drazner MH, et al. J Am Coll Cardiol. 2001 ；38(2):421-8.,EPICAL，ATLAS和 SOLVD研究 心衰患者中高血糖现象非常普遍,2019/5/17,东南大学附属中大医院,10,中国心脏调查 我国7城市、52家医院入选3513例冠心病患者，发现高血糖比例高达约80%，其中糖尿病52.9%（1859例：已诊断1153例，本研究
6、新诊断706例，其中609例通过OGTT诊断）。糖尿病前期26.36% (927例）。,结果还提示：单纯检测空腹血糖（FPG）会漏诊80%的新发糖尿病和70%糖尿病前期。,2019/5/17,东南大学附属中大医院,11,血糖水平可以预测心梗发生,Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. N Engl J Med 1998, 339:229-334,2019/5/17,东南大学附属中大医院,12,台湾学者发现，急性心梗患者就诊时的血糖水平与预后独立相关 与血糖正常者相比，血糖为140mg200mg /dl和 200 mg/dl的心梗患者30天内发生不良事件的
7、危险显著升高（OR分别为3.87和5.16）、三组患者1年内死亡率分别为3、15和18 Ann Emerg Med 2007,49(5): 618,血糖水平可以预示心梗转归,2019/5/17,东南大学附属中大医院,13,糖耐量试验预测心肌梗死患者长期生存,Bartnik M, et al. Eur Heart J. 2004;25(22):1990-7.,(4年),2019/5/17,东南大学附属中大医院,14,SOLVD研究表明： 高血糖增加心衰患者的死亡率,Dries DL, Sweitzer NK, Drazner MH, et al. J Am Coll Cardiol 2001,3
8、8:421-428,2019/5/17,东南大学附属中大医院,15,Risk of Heart Failure in Patients With Recent-Onset Type 2 Diabetes: Population-Based Cohort Study (J Cardiac Fail 2009;15:152-157),Heart failure (HF) and type 2 diabetes commonly coexist. 1/3 patients with HF have type 2 diabetes Prevalence of HF in diabetic popula
9、tions is 9% and 22% Reported incidence of HF in patients with diabetes has ranged from 1.2 per 100 patient-years in the Framingham data to 12.6 per 100 patient-years in elderly Medicare recipients Conclusions: The incidence of HF is relatively high within 5 years of diabetes onset, calling into ques
10、tion the ease with which individuals with diabetes at low risk of HF can be identified.,1/3心衰病人患糖尿病，糖尿病人中心衰流行率为9-22%。老年人群已从1.2 /100病人/年上升到 12.6/100病人/年。,2019/5/17,东南大学附属中大医院,16,Table I. Prevalence of diabetes in patients with heart failure enrolled in clinical trials Clinical trial Prevalence (%) SO
11、VLD 25.8 MERIT-HF 24.5 ELITE II 24.0 Val-HeFT 25.4 COPERNICUS 25.7 OPTIME (hospitalized) 44.2 VMAC (hospitalized) 47.0 COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival study; ELITE II, Evaluation of Losartan in the Elderly study; MERIT-HF, Metoprolol Controlled- Release Randomized I
12、ntervention Trial in Heart Failure; OPTIME, Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure study; SOLVD, Studies of Left Ventricular Dysfunction; Val-HeFT, Valsartan Heart Failure Trial; VMAC, Vasodilation in the Management of Acute CHF.,2019/5/17
13、,东南大学附属中大医院,17,高血糖通过以上四种途径引起血管功能结构改变,糖尿病引起血管并发症的传统观点,2019/5/17,东南大学附属中大医院,18,多元醇途径,多元醇途径： 氧化应激反应被放大 果糖增加，产生自由基 山梨醇沉积于纤维，产生神经毒性,2019/5/17,东南大学附属中大医院,19,AGE途径：胞内AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能 细胞外基质蛋白发生异常交联 AGE前体与AGE受体结合，改变基因表达,AGE途径,PKC途径,eNOS,血糖,DAG,PKC（亚型和亚型）,ET-1,VEGF,TGF 胶原 纤维蛋白形成,PAI-1,纤维蛋白 溶解,NF-kB,炎性基因 表达,N
14、AD(P)H 氧化酶,血管通透 性增加,血流异常,毛细血管堵塞,血管堵塞,ROS,氧化应激,2019/5/17,东南大学附属中大医院,21,己糖胺途径激活： eNOS PKC 亚型激活 PAI-1、TGF1的产生 糖尿病血管并发症发生,己糖胺途径,2019/5/17,东南大学附属中大医院,22,高血糖引起的细胞内氧化应激的后果,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,内皮细胞 受损,2019/5/17,东南大学附属中大医院,23,糖尿病合并心力衰竭：发病机制,除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化外， 主要与糖尿病性心肌病有关。包括： 糖尿病性心肌病变 糖尿病
15、性心肌微血管病变 糖尿病性心脏自主神经病变 此外，糖尿病高动力循环、高循环血容量，也是 易发心力衰的重要因素,Hayat SA, Patel B, Khattar RS, et al. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms,diagnosis and treatment. Clinical Science, 2004,107: 539-557,2019/5/17,东南大学附属中大医院,24,高血糖,细胞内血糖过剩,超氧化物生成,多元醇旁路 AGEs生成 PKC活化 己糖胺旁路,糖尿病性心肌病变 糖尿病性心肌微血管病变 糖尿病性心脏自主神经病变,2019/5/1
16、7,东南大学附属中大医院,25,糖尿病心脏自主神经病变,早期: 心脏迷走神经末梢受损害，心交感神经张力相对优势,，心率常常偏快 晚期: 心脏迷走和交感神经末梢均受损，而心率不快， 且心率变异性减低 应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死， 使糖尿病病人存活率下降44%85%,2019/5/17,东南大学附属中大医院,26,糖尿病心力衰竭：临床相关因素,危险因素: 年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血压及糖尿病并发症多者, 心力衰竭发生率高 应激状态下: 如感染、酮症更易发生心力衰竭 微量白蛋白尿: 是糖尿病合并症的危险因素, 也是心力衰竭的危险因素 HbA1c水平: 舒张功能障碍的严重程度正相关
17、ECG左室肥大: 是预后不良的指标,2019/5/17,东南大学附属中大医院,27,糖尿病心力衰竭：临床特征,早期呈无症状性舒张功能障碍 一旦出现心衰, 以急性左心衰竭(舒张性心 衰)为主 晚期心室腔扩张, 出现慢性充血性心力 衰竭。顽固心衰和(或)猝死更为常见,2019/5/17,东南大学附属中大医院,28,糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线,左室舒张末期容积(前负荷),肺毛细血管楔嵌压,正常人,糖尿病性心肌病病人,任何增加前负荷的因素均可导致急性左心衰竭,2019/5/17,东南大学附属中大医院,29,糖尿病心力衰竭：预防,多种危险因素综合控制 强化治疗，微血管病/大血管病风险4060% 血糖
18、控制 有效抑制AGEs生成 UKPDS显示: HbA1c减少1% 糖尿病死亡风险21%，心梗减少14% 餐前血糖: 5.16.1 mmol/L 餐后2h血糖: 7.07.8 mmol/L HbA1c: 6.5% UKPDS: 靶标6 mmol/L，可显著心衰发生率,2019/5/17,东南大学附属中大医院,30,血压控制 UKPDs研究：控制血压，心衰发生率56% 建议糖尿病患者:1g/24h)或CVD时：125/75mmHg 为达标常需3种药联合，ACEI、ARBs和长效钙拮抗剂是首选 Opie等荟萃58010例高血压治疗4年, ACEI和ARBs新发DM20%, 钙拮抗剂16%; 而-B/
19、利尿剂新发DM，是对照组4倍。替米沙坦具有PPAR-激动剂作用，除降压还可改善胰岛素抵抗,Opie LH, Schall R. Old antihypertensive and new diabetes. J Hypertens, 2004,22:1453-1458,2019/5/17,东南大学附属中大医院,31,血脂控制 强化降脂抑制心肌脂毒性 CARDS和HPS证明: 他汀治疗使糖尿病主要CV事件风险降低37%。和非糖尿病人群相比, 糖尿病人群获益更大 CHO4.0mmol/L，LDL-C2.0mmol/L，TG1.7mmol/L FIELD研究: 非诺贝特降低TG, 并未降低2型糖尿病心
20、血管事件风险,Woodman RJ, Chew GT, Watts GF. Mechanisms, significance and treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus: focus on lipid-regulating therapy. Drugs, 2005,65:31-74,2019/5/17,东南大学附属中大医院,32,亚临床糖尿病心肌病的防治,抗纤维化治疗 ACEI/ARBs/醛固酮受体拮抗剂 醛糖还原酶(AR)抑制剂 抑制AR活性，纠正多元 醇代谢紊乱 依帕司他已在欧洲/日本上市；雷尼司他的一
21、项 多中心/随机/双盲/安慰剂对照研究，可有效改 善DM周围神经病变,2019/5/17,东南大学附属中大医院,33,糖基化终产物(AGEs)抑制剂 四氢噻唑衍生物OPB-9195、ALT711等 AGEs中和抗体: 正在研究中 己糖胺途径(HBP)抑制剂 中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制糖尿病大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临床实验证据,Thallas-Bonke, Lindschau, Rizkalla, et al. Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by the AGE
22、 cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J. Diabetes, 2004, 53(11):2921-2930.,2019/5/17,东南大学附属中大医院,34,转化生长因子(TGF-)抑制剂 日本已将曲尼司特(tranilast)用于临床, 治疗后间质纤维化减轻。然而研究处于早期. PKC抑制剂 PKC-亚型主要参与糖尿病微血管病发病, Arxxant是其特异抑制剂。多个随机/双盲/安慰剂对照临床试验: 能改善、延缓/逆转DM视网膜病变/肾脏病变/糖尿病神经病变,Bril V, Bu
23、chanan RA. Long-term effects of ranirestat (AS-3201) on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy. DiabetesCare, 2006, 29(1): 68-72,2019/5/17,东南大学附属中大医院,35,糖尿病心力衰竭治疗策略,A期（无器质性心脏病）,降糖、降压、调脂、改变生活方式,B期（器质性心脏病无症状）,A期所有措施，加ACEI、 受体阻滞剂,C期（器质性改变及症状）,A、B期所有措施、限盐、利尿、 ARB
24、s, 洋地黄、醛固酮受体拮抗 剂等；双室起搏、ICD。,D期（难治性心衰）,A、B、C期所有措施；心脏移植、 机械性辅助装置、 慢性正性肌力药物,2019/5/17,东南大学附属中大医院,36,糖尿病心力衰竭： 治疗,急性左心衰竭处理 治疗: 吸氧、利尿、血管扩张剂（硝酸盐类/硝普钠） 吗啡； 一般不用洋地黄 预防: 低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类,2019/5/17,东南大学附属中大医院,37,糖尿病心力衰竭：长期治疗,ACEI/ARBs 除非禁忌/不耐受，糖尿病合并心衰均应使用。HOPE研究心衰发病率33%, 新发2 型糖尿病风险44%。ARBs作用与ACEI相似, 不能耐受ACE
25、I可用ARBs替代 阻滞剂 大量证据1阻滞剂糖尿病患者心衰死亡率及猝死。 醛固酮受体拮抗剂 EPHESUS试验证实糖尿病和非糖尿病患者同样获益,2019/5/17,东南大学附属中大医院,38,糖尿病心力衰竭：降糖药物影响,胰岛素促分泌剂 磺脲类: 格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康) 格列美脲(亚莫利) 优降糖同时与胰腺细胞和心肌细胞位点结合；而达美康、亚莫利仅与胰腺细胞结合。 非磺脲类促分泌剂: 如瑞格列奈(诺和龙)和那格列奈(糖力)的心血管影响报道尚少 优降糖对缺血心肌影响：治疗后LVEF明显，室壁运动显著恶化。新一代达美康/亚莫利治疗糖尿病，其急性心梗死亡率与非糖尿病相似；而优降糖治疗
26、后急性心梗死亡率增高,Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-503,2019/5/17,东南大学附属中大医院,39,Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a m
27、eta-analysis of randomised clinical trials,Congestive heart failure in patients given TZDs might not carry the risk that is usually associated with congestive heart failure which is caused by progressive systolic or diastolic dysfunction of the left ventricle. Longer follow-up and better characteriz
28、ation of such patients is needed to determine the effect of TZDs on overall cardiovascular outcome. Vol 370 September 29, 2007,2019/5/17,东南大学附属中大医院,40,胰岛素增敏剂 双胍类: UKPDS 34研究: 二甲双胍与磺脲类或胰岛素相比, 发生糖尿病心血管事件和死亡均低，特别是与任何原因的心衰住院增加无关 Metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurabl
29、e harm in patients with diabetes and heart failure. 但二甲双胍致乳酸酸中毒，在严重心衰相对禁忌,Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-503,2019/5/17,东南大学附属中大医院,41,噻唑烷二酮(TZDs)类: PPAR-激动剂 匹格列奈(瑞彤)、罗格列奈(文迪雅) 瑞彤: PROactive研究 降低2型糖尿病
30、死亡率，减少非致命性心梗和卒中发生率 文迪雅: Nissen荟萃24项研究，使心脏事件43%, 心脏死亡64%, 引起争议,Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study : a randomized controlled trial. Lancet, 2005,366:1279-1289,2019/5/17,东南大学附属中大医院,42,RECORD研
31、究: 20012008年完成，最近作中期分析：文迪雅并未增加心血管事件，但尚不能作最终定论 目前FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分 此外,该类药引起体液潴留，可能恶化心功能，在NYHA 级患者相对禁忌,Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2007,356: 2457-2471 Krall RL. The record on rosiglitazone
32、 and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med, 2007,357:28-38,2019/5/17,东南大学附属中大医院,43,胰岛素治疗 在缺血应激期使用胰岛素控制血糖，可提高心肌灌注和改善舒张功能 DIGAMI研究：心肌梗死后立即强化胰岛素治疗，可减少糖尿病患者的死亡率,Bibra H, et al. Heart, 2004, 90:1483-1484 Malmberg K. BMJ, 1997,314:1512-1515,2019/5/17,东南大学附属中大医院,44,结 语,糖代谢异常发生在心血管疾病之前，及早发现并处理高血糖，全面控制危险因素，有效防治心血管疾病、减少心血管事件和死亡，这是心血管科医生与内分泌科医生的共同使命。,2019/5/17,东南大学附属中大医院,45,谢谢!,