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1、中国帕金森病治疗指南(第二版) 介绍,发展历史,1. 中华医学会神经病学分会 原发性PD治疗的建议（1998年） 中华神经科杂志，1999，32：237-238 2. 中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组 帕金森病治疗指南 中华神经科杂志，2006，39：409-452 3.中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组 中国帕金森病治疗指南（第二版） 中华神经科杂志，2009，39：352-355,治疗原则,药物治疗-首选,主要治疗手段 手术治疗-有效补充手段 康复训练 心理疏导与治疗 护理,用药原则,目标：有效改善症状，提高生活质量 剂量滴定 最小剂量达到满意效果 避免突然撤药 尽量
2、避免或减少药物的副作用和并发症 个体化原则,药 物 治 疗,保护性治疗,1.目的：延缓疾病的发展，改善患者的症状 2.原则：PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗 3.药物： 单胺氧化酶B 型（MAO-B）抑制剂 多巴胺受体(DR)激动剂 大剂量辅酶Q10 神经保护作用需进一步证实,保护性治疗,DATATOP试验：司来吉兰（deprenyl）推迟L-dopa使用时间约9个月 Parkinson study group. N Engl J Med,1993,328:176-183 TEMPO试验：服用Rasagiline 1mg/d、2mg/d 1年组较对照组（安慰剂6月、雷 2mg/d 6个月）
3、UPDRS 减少1.82、2.92 (p=0.05, p=0.01) Parkinson study group. Arch Neurol,2004,61:561-566 TEMPO试验扩展：服用Rasagiline 6.5年组与对照组（开始6月安慰剂）比较，UPDRS 减少2.5 (p=0.021) Hauser RA, et al. Mov Disord, 2009,24:564-573,保护性治疗,辅酶Q10： 80例未用药治疗早期PD患者，随机给于安慰剂、辅酶Q10每天300、600、1200 mg，观察16个月。 安慰剂与1200 mg/d组间差异显著(P =0.04)。 Shult
4、s CW, et al. Arch Neurol. 2002;59:1541-1550.,症状性治疗,(一) 早期PD治疗(Hoehn-Yahr 级) 1. 何时开始用药 疾病早期，若病情未影响患者的生活和工作能力，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗。暂缓症状性治疗。 若疾病影响患者的生活和工作能力，则应开始症状性治疗。,首选药物原则,复方左旋多巴,复方左旋多巴+COMT抑制剂, 65岁患者且无认知障碍,非麦角类 DR激动剂,金刚烷胺和/或安坦(用于震颤为主的患者),DR激动剂或MAO-BI +复方L-dopa或加COMT抑制剂,手 术 治 疗, MAO-BI或加VitE,复方左旋多巴
5、,早期PD治疗策略,复方左旋多巴+COMT抑制剂,= 65岁患者或有认知障碍,治疗药物,抗胆碱能药: 苯海索(安坦) ，用法12 mg, 3次/d。 主要适用于有震颤的患者,而对无震颤的患者一般不用,尤其老年患者慎用,闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,治疗药物,金刚烷胺 用法50-100mg，2-3次/d，末次下午4时前。 对少动、强直、震颤有作用，对异动可能有帮助。 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。 副作用：意识模糊、幻觉、失眠、网状青斑、脚踝水肿等。,复方左旋多巴制剂,美多芭（苄丝肼左旋多巴 50/200）标准片 息宁（卡比多巴左旋多巴 50/200）控释片
6、初始62.5-125mg，2-3次/d，逐渐增加到适宜剂量后维持，餐前1h或餐后1.5h服用。 活动性消化道溃疡慎用、狭角型青光眼、精神病患者禁用。,息宁,息宁,息宁控释片由L-Dopa 200 mg 与卡比多巴50 mg组成，同时在制剂中加用单层分子基质结构，药物可不断溶释，以达到缓慢释放的效果，使L-Dopa血浆浓度稳定； 口服后22.5小时达到血浆峰值浓度，作用时间维持约68小时； 控释剂型生物利用率为常规息宁的70%，200 mg/50 mg控释片的剂量应先调整到使L-Dopa的每天供给量比原先多约10%,尽管根据临床疗效，L-Dopa的剂量可能需要增加30%。 控释片作用时间长，患者
7、服药次数减少38%42%，即每日23次； 控释片中间有刻痕，如果病情需要可分为2个半片服用，仍可保持缓释的特点；但若再分割成1/4片则破坏其单层分子基质的结构，失去缓释的作用； 默沙东200 mg/50 mg30片参考价￥62.10。,DR激动剂, 麦角类 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) -二氢麦角隐亭(Cripar) 麦角乙脲(lisuride) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类 吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达） 普拉克索(pramipexole，森福罗） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorph
8、ine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂,肺胸膜纤维化,治疗前,麦角类治疗1年,麦角类治疗2年,转到普拉克索治疗,普拉克索治疗1年,*Oechsner M et al. Acta Neurol Scand 2000; 101: 283-285,副作用,副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。,MAOB抑制剂,司来吉兰 2.55mg，2次/d，早、午服用 避免傍晚服用引起失眠 可与VitE2000 IU合用 雷沙吉兰 国内未上市 1mg，1次/早 Zydis司来吉兰(口腔黏膜崩解剂) 国内未上市 1.252.5mg
9、/d 吸收、作用、安全性优于司来吉兰,MAOB抑制剂,胃溃疡者慎用 禁与5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRI)合用,COMT抑制剂,恩托卡朋( entacapone ) 每次100200 mg 与复方左旋多巴制剂同时服用，单用无效 可少于复方左旋多巴制剂服用次数 托卡朋( tolcapone) 每次100mg，3次/d，最大剂量600mg/d 每天第1次与复方L-dopa制剂同时服用，之后间隔6h服用，可单独服用,COMT抑制剂,副作用 腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等 托卡朋可能导致肝功能损害，用药前3月须严密监测肝功能,Stalevo, 左旋多巴-卡比多巴-恩他
10、卡朋复方制剂 可能为最接近生理状态持续多巴胺受体刺激的左旋多巴给药模式 可能预防或延迟运动并发症的发生,(二)中期PD治疗(HoehnYahr 级),早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰或金刚 烷胺/抗胆碱能药治疗 加用复方左旋多巴 早期阶段首选低剂量复方左旋多巴 增加复方左旋多巴剂量 或加用DR激动剂、司来吉兰、金刚烷胺、COMT抑制剂,（三） 晚期帕金森病 (Hoehn-Yahr-级)的治疗,晚期帕金森病的治疗,改善运动症状 治疗运动并发症 治疗非运动症状,PD晚期主要运动并发症,症状波动： 剂末现象、“开-关”现象 异动症（运动障碍）： 剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍,运动并发症的发生机
11、制,多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激 “脉冲样”的间断给药模式短半衰期制剂L-dopa制剂 疾病的进展加重： 黑质神经元减少，对L-dopa缓冲能力减低，血浆浓度波动，加重多巴胺受体“脉冲样”刺激 多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激，致突触可塑性改变、基因和蛋白表达失调、基底核输出神经元放电模式改变,持续多巴胺能刺激(CDS),Activated,Unactivated,Normal,Dopamine receptor state,PD (untreated),Conventional L-dopa,Deep troughs in plasma levodopa levels can lead
12、to pulsatile stimulation of the dopamine receptors, which, in turn, may result in wearing-off and dyskinesia.,运动并发症治疗,症状波动的治疗,运动并发症治疗,异动症的处理：剂峰异动症-在左旋多巴剂峰效应期出现 减少每次复方左旋多巴剂量 减少左旋多巴剂量（单药治疗时），加用DR激动剂或COMT抑制剂 加用金刚烷胺 改复方左旋多巴控释片为标准片，避免控释片的累积作用,运动并发症治疗,异动症的处理：双相异动症-在左旋多巴剂初和剂末出现 改复方左旋多巴控释片为标准片或水溶剂 ，缓解剂初异动症
13、加用长半衰期DR激动剂或延长L-dopa血浆清除半衰期COMT抑制剂，缓解剂末异动症，也可能缓解剂初异动症 微泵持续输注DR激动剂或L-dopa甲酯、乙酯，改善异动症和症状波动 腺苷A2A受体拮抗剂，临床试验中,运动并发症治疗,异动症的处理： 肌张力障碍-早晨出现的痛性痉挛性足肌张力不全 睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂 起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片 肌张力障碍-“开”期 处理同剂峰异动症,运动并发症治疗,姿势步态障碍的治疗,变换体位（转身、起身、弯腰等）时易发生，PD摔跤最常见原因 无有效治疗，可尝试： 调整药物偶尔有效 主动调整身体重心、踏步走、听口令、听音乐、打节
14、拍、跨越物体（真实、假想） 助行器、轮椅,非运动症状的治疗,主要包括以下三方面的治疗： 精神障碍 自主神经功能紊乱 睡眠障碍,精神障碍的治疗,首先排除药物原因，依次逐减或停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂（按引起精神可能性由大到小） 症状仍存在，逐减L-dopa 剂量 药物调整效果不理想，或减药PD症状加重时，应对症处理 认知障碍与痴呆：石杉碱甲、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏 幻觉和谵妄：氯氮平、喹硫平 抑郁：SSRI类药、DR激动剂(普拉克索) 易激惹状态：劳拉西泮、地西泮,自主神经功能障碍的治疗,最常见的自主神经功能障碍 便秘、 泌尿障碍 直立性低血压,自主神经功能障
15、碍的治疗,便秘： 增加饮水量、高纤维食物，大部分PD有效 停用抗胆碱能药 药物：乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶,自主神经功能障碍的治疗,泌尿障碍： 尿频、尿急、急迫性尿失禁：奥昔布宁、溴丙胺太林、 托特罗定、莨菪碱等外周抗胆碱能药 逼尿肌无反射：胆碱能制剂（加重PD症状，慎用） 尿潴留：间歇性清洁导尿 前列腺增生：药物、手术,自主神经功能障碍的治疗,直立性低血压： 增加盐、水摄入 睡眠时抬高头位 穿弹力袜 不要从卧位快速起来 -受体激动剂：盐酸米多君（Midodrine，管通） 避免食物、高温、用力等降血压因素,睡眠障碍的治疗,睡眠障碍主要包括： 失眠 不宁腿综合征(RLS) 周期性肢体运动病
16、( PLMS),睡眠障碍的治疗, 失眠如果与夜间的PD症状相关，加用左旋多巴控释片、DR 激动剂或COMT抑制剂 异动症引起，需将睡前服用的抗PD药物减量 服用司来吉兰或金刚烷胺时， 正确服药时间 若无改善，减量或用短效镇静安眠药 仍无改善，停药 RLS、PLMS：睡前2h内服用DR激动剂治疗或复方左旋多巴,手 术 治 疗,外科手术的适应症,原发性帕金森病 ，曾对左旋多巴制剂有效。 经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍合并症 ，调整药物亦无法改善。 没有严重的认知和精神障碍。,手术治疗,手术方法： 神经核毁损术 丘脑切开术，苍白球切开术 丘脑底核毁损术 DBS 靶点：VIM、Gpi、STN 创伤小、安全、可调控性-主要选择,手术治疗, 丘脑腹中间核（VIM） 特发性震颤 丘脑底核 (STN) 帕金森病 ( 所有症状 ) 苍白球 ( GPi ) 帕金森病 ( 异动症 ) 根据不同疾病、病人症状选择靶点,手术治疗,手术疗效： 对震颤和/或肌强直有较好疗效，对姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效 STN DBS对震颤、强直、运动迟缓、异动症疗效最为显著,DBS,1,2,3,4,DBS,康复与心理治疗,康复与心理治疗, 科普教育 心理疏导 支持 营养 锻炼 PD治疗中不容忽视的重要措施,