慢性心衰药物治疗的常见误区.ppt

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1、慢性心衰药物治疗的常见误区,上海交通大学附属第一人民医院 戴 秋 艳,心衰治疗的发展过程,40-60年代 心肾模式 洋地黄, 利尿剂 70-80年代 心循环模式 血管扩张剂, 正性肌力药 90 年代 神经内分泌紊乱 ACEI -B ARB,传统的心衰治疗,是针对心衰的血液动力学异常 强心 利尿 扩血管,新的常规治疗,血管紧张素转换酶抑制剂 利尿剂 B2受体阻滞剂的联合应用 并用或不用地高辛,I II III IV,心脏移植,辅助装置 多巴酚丁胺,硝普钠,血管扩张剂 利尿剂 地高辛 阻滞剂 ACE抑制剂,心力衰竭的规范化治疗,JNC7指南,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,醛

2、固酮 拮抗剂,强适应症,利尿剂,B -B,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,ACE抑制剂在心力衰竭的应用要点,全部收缩性心力衰竭患者必须应用ACE抑制剂,包括无症状性心力衰竭,LVEF45%者,除非有禁忌证或不能耐受。 必须告知患者:(1)疗效在数周或数月后才出现,即使症状未见改善,仍可降低疾病进展的危险性。(2)不良反应可能早期就发生,但不妨碍长期应用。ACE抑制剂需无限期终生应用。 ACE抑制剂一般与利尿剂合用,如无液体潴留时亦可单独应用,一般不需补充钾盐，ACE抑制剂亦可与B受体阻滞剂和(或)地高辛合用。,ACE抑制剂在心力衰

3、竭的应用要点,ACE抑制剂禁忌证或须慎用的情况:对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者,如曾有血管神经性水肿, 无尿性肾衰竭或妊娠妇女,绝对禁用ACE抑制剂。 以下情况须慎用:(1)双侧肾动脉狭窄。(2)血肌酐水平显著升高225.2umol/L(3mg/dl)。(3)高血钾症(5.5mmol/L)。(4)低血压(收缩压90mmHg)，低血压患者需经其他处理,待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。,ACE抑制剂的剂量,必须从极小剂量开始,如能耐受则每隔37d剂量加倍。滴定剂量及过程需个体化,起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。起始治疗后12周内应监测肾功能和血钾,以后定期复查。 A

4、CE抑制剂的目标剂量或最大耐受量不根据患者治疗反应来决定,只要患者能耐受,可一直增加到最大耐受量,一旦达到最大耐受量后,即可长期维持应用。,ACE Inhibition Prevents Remodelling: SOLVD Echocardiographic Substudy,4,12,0,Month,End-diastolic volume (cc),P = 0.025,Month,P = 0.019,End-systolic volume (cc),Month,Ejection Fraction,Greenberg B et al. Circulation 1995,Who should

5、 receive -blockers 所有慢性、病情稳定的心力衰竭患者 没有禁忌证（有症状的低血压或心动过缓、哮喘） Which -blockers be used 比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔 What to promise 主要目的是降低死亡率和减少心血管病住院率 部分患者可获症状改善,ESC Expert Consensus Document. Eur Heart J 2004, 25(15):1341-1362,-阻滞剂治疗心力衰竭实用指南（1）,When to start -blockers 体检没有液体潴留的证据（适当使用利尿剂） 首先使用ACE抑制剂（若无禁忌证） 患者病情稳定（

6、住院患者或门诊患者） 心功能IV级或严重心力衰竭患者应请专家会诊 避免维拉帕米、地尔硫卓、抗心律失常药、非甾体抗炎药 How to titrate -blockers 小剂量开始，缓慢上调（至少每隔两周将剂量加倍） 争取达到目标剂量，或能够耐受的最大剂量,ESC Expert Consensus Document. Eur Heart J 2004, 25(15):1341-1362,-阻滞剂治疗心力衰竭实用指南（2）,How to monitor patients 监测心力衰竭症状、体液潴留、低血压和心动过缓的证据 指导患者每日称体重，体重增加时增加利尿剂用量 How to solve pr

7、oblems 只有在其他措施不能控制症状时才考虑减量或停用-阻滞剂 患者症状稳定后，总是应该考虑再用-阻滞剂或上调剂量 需要时请专家会诊,ESC Expert Consensus Document. Eur Heart J 2004, 25(15):1341-1362,-阻滞剂治疗心力衰竭实用指南（3）,BB治疗CHF的临床试验,P=0.001,P=0.04,P=0.0001,P=0.0001,P=0.0002,P=0.001,3.2%,7.8%,1.7%,3.8%,11.8%,17.3%,3.6%,6.3%,7.2%,10.8%,3.9%,6.6%,US 达利全 (n=1014),CIBIS

8、-II (n=2647),MERIT-HF (n=3991),达利全,安慰剂,比索洛尔,美托洛尔,b阻滞剂对心力衰竭患者总死亡率和 猝死率的影响,各种阻滞剂对慢性心衰病死率作用的差别 （Meta 分析）,1,5,2,10,0.1,0.2,0.5,比索洛尔,卡维地洛,Bucindolol,美多心安l,合计,阻滞剂更好,安慰剂 更好,Cleland et al (1999),住院原因,住院病人,安慰剂,阻滞剂,相对危 险减少,MDC,与心衰有关的住院,37%,28%,24%,CIBIS I,与心衰有关的住院,28%,19%,32%,ANZ,所有原因住院,58%,48%,23%,US Carvedi

9、lol,所有原因住院,因心衰住院,27%,9,%,19%,6,%,29%,38,%,CIBIS II,所有原因住院,因心衰住院,39,%,18,%,33,%,12,%,20,%,36,%,MERIT,?,?,?,?,-阻滞剂对慢性心衰病人住院需求的影响,试验名称,ARB在心力衰竭的应用要点,ARB治疗心力衰竭有效,但未证实优于ACE抑制剂。 可用于不能耐受ACE抑制剂的患者。 ARB与ACE抑制剂相同,亦能引起低血压,高血钾及肾功能损害恶化。 心力衰竭患者对B2受体阻滞剂有禁忌证时,可ARB与ACE抑制剂合用。,CHARM试验,Effect of Candesartan on Cause-Sp

10、ecific Mortality in Heart Failure Patients CHARM-Alternative (n=2028; LVEF=40% and ACE intolerant), CHARM-Added (n=2548; LVEF=40%, already on ACE inhibitors), CHARM-Preserved (n=3023; LVEF 40%),Solomon S, D, et al. Circulation. 2004;Oct 12,110(15)： 2180-2183,CHARM试验,Of all the patients, 8.5% died su

11、ddenly, and 6.2% died of progressive heart failure. Candesartan reduced both sudden death (HR 0.85 0.73 to 0.99, P=0.036) and death from worsening heart failure (HR 0.78 0.65 to 0.94, P=0.008). These reductions were most apparent in the patients with LVEF=40%. Candesartan reduced sudden death and de

12、ath from worsening heart failure in patients with symptomatic heart failure,Solomon S, D, et al. Circulation. 2004;Oct 12,110(15)： 2180-2183,代文可以降低充血性心衰患者的发病率及死亡率，改善症状、体征及生活质量。 5005名患者，20个国家，持续3年，2000年10月结束。,假设：,Valsartan Heart Failture Trial,Val-HeFT: 代文显著降低心衰患者联合病死率和病残率达13.2%,Cohn JN. Circulation.

13、 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,100,月,无事件发生的概率,缬沙坦,安慰剂,月,0,65,70,75,80,85,90,95,100,无事件发生的概率 (%),缬沙坦,安慰剂,病死率和发病率,因心衰住院治疗率,慢性心衰药物治疗误区1,对地高辛从主导地位降为辅助治疗还不够理解; 单纯血管扩张剂特别是硝酸制剂还作为主要用药,普遍地,长期地应用于慢性心衰患者。,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点,地高辛应用的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况,应与利尿剂,某种ACE抑制剂和B2受体阻滞剂联合应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者

14、,尽管B2受体阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。 地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用,因而不主张早期应用。不推荐应用NYHA心功能I级患者。,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点,地高辛常用0.125mg/d。70岁以上, 肾功能减退者宜用0.125mg, 1日1次或隔日1次。 地高辛安全，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时,但大剂量对治疗心力衰竭并不需要。 长期应用地高辛,剂量在一般认可的治疗范围内,是否会产生不良的心血管作用,目前还不清楚。,慢性心衰药物治疗误区2,B受体阻滞剂应用缺乏规范： （1）B受体阻滞剂由于其负性肌力作用，担心应用后 可加重心力衰竭。 （2）在应用

15、B受体阻滞剂过程中，一旦发现心力衰竭或者心功能恶化；患者心室率下降及血压降低。则立即停药。 （3）在应用B受体阻滞剂治疗过程中，剂量调整不当。 （4）凡患者发生心衰，均应用B受体阻滞剂治疗。,长期的交感神经系统激活,心率心缩力及负荷增加,心肌需氧增加,NE水平升高,细胞钙超载氧化应急,心律失常,肾素血管紧张素系统激活,肾灌注 压降低, 受体兴奋,心肌细胞凋亡坏死,低血钾,心肌肥厚,心肌缺血,心衰进展,Sympathetic activation,Remodelling Effects,Metoprolol,Propranolol,Carvedilol,Bisoprolol,2 receptor

16、s,1 receptors,1 receptors,Antiadrenergic Therapy by Blockade,慢性心衰药物治疗误区2,B受体阻滞剂应用缺乏规范： （1）B受体阻滞剂由于其负性肌力作用，担心应用后 可加重心力衰竭。 （2）在应用B受体阻滞剂过程中，一旦发现心力衰竭或者心功能恶化；患者心室率下降及血压降低。则立即停药。 （3）在应用B受体阻滞剂治疗过程中，剂量调整不当。 （4）凡患者发生心衰，均应用B受体阻滞剂治疗。,评论,B受体阻滞剂应用过程中有这样一个规律： 应用B受体阻滞剂时虽然心衰患者的心率及血压可呈一度下降，但随着时间推移，一般24个月左右患者可耐受，多数患者

17、心室率及血压可逐渐恢复，心脏功能逐渐好转。,慢性心衰药物治疗误区2,B受体阻滞剂应用缺乏规范： （1）B受体阻滞剂由于其负性肌力作用，担心应用后 可加重心力衰竭。 （2）在应用B受体阻滞剂过程中，一旦发现心力衰竭或者心功能恶化；患者心室率下降及血压降低。则立即停药。 （3）在应用B受体阻滞剂治疗过程中，剂量调整不当。 （4）凡患者发生心衰，均应用B受体阻滞剂治疗。,评论,如前一较低剂量出现不良反应(如乏力、心动过缓、血压低、液体潴留等)，则可延缓加量时间或减少用药剂量直至不良反应消失。 如应用B受体阻滞剂过程中发现心功能恶化，首先应调整ACEI及(或)利尿剂的剂量，如经调整ACEI及利尿剂剂量

18、后心功能仍不好转，此时才考虑减少B受体阻滞剂剂量。 停用B受体阻滞剂要慎重，因在心衰治疗期间立即停用B受体阻滞剂可增加临床失代偿的危险，可加重心肌缺血，使心衰进一步恶化，或致心血管事件发生。,评论,只要适应证选择得当，谨慎选择B受体阻滞剂剂量，即使在用药初期出现一些不良反应，此并不代表心衰患者不可耐受B受体阻滞剂治疗，一般均不需停用B受体阻滞剂。 大量临床实践表明B受体阻滞剂耐受性好，可达80 90，随着时间的流逝，不良反应可逐渐消失。 如发生严重心动过缓、II度以上房室传导阻滞、收缩压80mmHg、心衰明显加重等临床征象，经减少B受体阻滞剂剂量后仍不能得以纠正，应终止B受体阻滞剂治疗。,CA

19、RMEN试验-,Remme WJ，Riegger G, Cardiovasc Drugs Ther，2004 Jan18(1)：5766,评估:轻度心衰和左室收缩功能不全患者早期联合应用ACEI和卡维地络的益处 卡维地络和ACEI改善轻度心衰患者左室重构,CARMEN试验,572例轻度心衰患者入选 卡维地络组(n=191)、 依那普利组(n=190)、 二药合用组(n=191)， 在二药合用组中，卡维地络先于依那普利逐 渐增量到治疗剂量。 研究持续时间为18个月。 Remme WJ，Riegger G, Cardiovasc Drugs Ther，2004 Jan18(1)：5766,Prim

20、ary Endpoint: Comparison of LVESVI Between Treatments,Month 6,Month 12,Month 18,NS,P0.002,Baseline,LVESVI (biplane) ml/m2,LVESVI = left ventricular end systolic volume index,Mean LV Ejection Fraction,EF (biplane) (%),20,22,24,26,28,30,32,34,Month 6,Month 12,Month 18,Baseline,C & E,Carvedilol,Enalapr

21、il,Not to be published,NS,P 0.05,P 0.005,0,13,25,39,52,65,78,91,104,117,130,Weeks in Study,Event Free,All-cause Mortality or Hospitalisation,Clinical Implications,Carvedilol was safely initiated before ACE inhibition and reversed LV remodelling in CHF. This might challenge the historical sequence of

22、 initiating ACE inhibition before blockade Carvedilol was safely initiated before starting the ACE inhibitor The CARMEN results confirm the current treatment guidelines and provide an additional mandate for not delaying prescription of combination therapy of an ACE inhibitor and carvedilol in mild h

23、eart failure patients,慢性心衰药物治疗误区2,B受体阻滞剂应用缺乏规范： （1）B受体阻滞剂由于其负性肌力作用，担心应用后 可加重心力衰竭。 （2）在应用B受体阻滞剂过程中，一旦发现心力衰竭或者心功能恶化；患者心室率下降及血压降低。则立即停药。 （3）在应用B受体阻滞剂治疗过程中，剂量调整不当。 （4）凡患者发生心衰，均应用B受体阻滞剂治疗。,评论,不适于急性左心衰竭的治疗。 对于NYHA1V级患者，如体重恒定，周围水肿得以控制的情况下，可慎重应用B受体阻滞剂治疗。 必须指出的是对于NYHAIII级及级心衰病人治疗，必须在应用ACEI、利尿剂及强心剂基础上才能应用B受体阻

24、滞剂。 对于难治性心衰患者，一般也不适于常规应用B受体阻滞剂治疗，因为之所以发生难治性心力衰竭，一般均有诱发因素及合并症存在。,b阻滞剂治疗CHF的要点（1）,慢性收缩性心力衰竭NYHA心功能-III级，LVEF40%，病情稳定者， 均必须应用B阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受 应告知患者：症状改善常在治疗23个月才出现，即使症状不改善， 亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药 b阻滞剂不能用于“抢救”急性心力衰竭患者，也不能用于难治性 心力衰竭需静脉给药者,b阻滞剂治疗CHF的要点（2）,NYHA心功能级，需病情稳定（4天内未静脉用药、已无液体潴留、 体重恒定）后，在

25、严密监护下由专科医师指导应用 在ACEI和利尿剂应用基础上加用B阻滞剂，地高辛亦可应用 b阻滞剂的禁忌证：支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率60bpm）， 二度及二度以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器），明显液体潴留、需大剂量利尿者,起始治疗前患者已无明显体液潴留，体重恒定，利尿剂已维持在 最合适剂量 b阻滞剂必须从小剂量开始（比索洛尔1.25mg/d等），24周剂量倍增 达到最大耐受剂量或目标剂量后长期维持，不按照患者的 治疗反应来确定剂量,b阻滞剂治疗CHF的要点（3）,b阻滞剂的起始和维持治疗,CIBIS ,试验设计,基线资料,,主要联合终点,全因死亡率,结 论,单用B阻滞剂治疗心衰荟萃分

26、析 Henry Krum（澳大利亚Alfred医院),分析了6项试验，共有13 370例患者，其中4.8%的患者在基线时没有接受ACE抑制剂或ARB治疗. 对于全因死亡率指标，与安慰剂相比，在没有应用ACE抑制剂或ARBs的情况下应用受体阻滞剂的危险比是0.73，在应用ACE抑制剂或ARBs的情况下，其危险比是0.76. 以同样的方法分析单用ACE抑制剂的情况，与安慰剂相比，90天以上试验的危险比是0.89。 上述数据提示：对于收缩性心力衰竭患者，ACE抑制剂或受体阻滞剂可用作一线神经激素治疗。 明确回答需要进行直接比较这两种治疗策略的前瞻性试验 2005ESC报道,心衰药物治疗误区3,有关螺

27、内酯在心衰中应用: (1)利尿作用:在使用血管紧张素转换酶抑制剂和襻利尿剂的基础上增强利尿作用。螺内酯通过抑制ALD的保钠排钾作用，降低心脏前后负荷，改善心衰的症状。 (2)改善神经内分泌：心衰的患者由于左室舒张期充盈压及顺应性的变化导致心房利尿钠多肽水平降低，而由于反馈机制的存在导致了ALD和AngII水平升高。给予螺内酯后，可明显改善心房利尿钠多肽(升高)和ALD、Ang(降低)的水平。,心衰药物治疗误区3,螺内酯由于阻断ALD的负反馈，可激活RAAS，因此，螺内酯应与ACEI联合应用。 螺内酯与ACEI都促进肾脏排钠，使血钾水平升高，可在使用利尿剂的基础上加用ACEI及小剂量螺内脂治疗（

28、25mg/天）。 在血清肌酐大于16mgdl、血钾浓度大于42 mmolL或使用大剂量ACEI或使用非甾体类止痛药的患者，使用螺内酯有可能发生严重高钾血症和肾功能恶化。,血肌酐大于2.5mg/dl、血钾大于5mmolL时不宜使用。,RALES,是安慰剂对照、随机、双盲、多国家的平行试验。 入选1663名采用襻利尿剂，ACEI治疗的NYHAIll或级、左室射血分数(LVEF)小于35的患者。 入选患者随机分为二组，分别每日加用安慰剂(841例)或螺内酯(822例)。螺内酯的每日平均剂量为25mg。 平均随访24个月。 试验发现螺内酯组患者总病死率明显下降，同时，螺内酯还可明显降低猝死以及由于心衰

29、恶化所致的死亡。,Am J Cardiol. 1996 Oct 15;78(8):902-7,心衰药物治疗误区4,有关短期静脉用药: NYHA-IV心衰或急性发作静脉用： 利尿剂、硝酸甘油、硝普钠等降低前、后负荷。 cAMP正性肌力药的静脉应用。 静脉用nesiritide。,cAMP正性肌力药的静脉应用,由于缺乏有效的证据,以及考虑到此类药物的毒性不主张对慢性心力衰竭患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。 对心脏移植前的终末期心力衰竭，心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭，以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用35d。 推荐剂量:多巴酚丁胺25ugkg-1 min-1;米力农 50ug/kg负

30、荷量,继以0.3750.75ug kg -1 min -1 。,BNP（脑钠肽、B型钠尿肽),血浆脑钠肽(BNP) 是一种32个氨基酸的多肽,具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构。 血浆脑钠肽的主要来源是心室 鉴别心力衰竭和其它急症所致的呼吸困难 血浆脑钠肽水平 100 pg/ml可作为心室功能异常或症状性心力衰竭的诊断依据,BNP的生理性反应,BNP Vasodilation Sodium excretion Decreased aldosterone levels Inhibition of RAAS Inhibition of sympathetic nervous activity,Nesiritide 体外合成的BNP,Nesiritide是Scios公司将重组DNA技术应用于大肠埃希菌，而体外合成的BNP，目前仅限于静脉制剂，可用于弹丸式静脉注射、持续静脉滴注、或皮下注射。 推荐剂量为2ug/kg 静脉注射，随后按0.01g/kg/min 静脉滴注，3小时后根据情况进行调整。 Nesiritide 2ug/kg静脉注射后，药物按照二房室模型快速分布，15分钟内即可产生药理学效应，消除半衰期为18分钟，药效至少可以持续4小时。,