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1、抗凝治疗的实验室监测,上海第二医科大学瑞金医院 上海血液学研究所 王 鸿 利,常用的抗栓治疗药物,抗凝药物 溶栓药物 抗血小板药物 降纤药物 其他,抗栓治疗存在的问题,若上述药物应用过量，会造成出血并发症 若上述药物用量不足，达不到治疗的预期效果,一、抗凝治疗的监测,抗凝治疗的常用药物是肝素和口服抗凝剂，其目的是 降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降 低血液的凝固性或高凝状态，以预防血栓的形成或阻止血 栓的发展,（一）普通肝素 （未组分肝素,unfractionated heparin uFH）,临床应用普通肝素其出血发生率可达 0%33%，平均 为7% 10%；血小板减少发生率
2、为 0% 5%。为了防止 出血，规定选用以下指标作为实验室监测,1. 活化的部分凝血活酶时间（APTT）,本试验简便、敏感、快速和实用，是监测肝素的首选指标 APTT 较正常对照组延长 1.5 2.5 倍可取得最佳抗凝效果而出血风险最小（国人适宜用到 1.5 2.0 倍） APTT 达到正常对照的 1.5 倍时称为肝素起效阈值,根据体重和 APTT 值调节肝素的用量,注：APTT 实验每 6 小时检测 1 次,使用 APTT 做肝素监测指标 存在的问题,各种 APTT 试剂对肝素的反应性差异甚大，难以建立统一标准，导致临床使用肝素的监测结果不准确 APTT 是反应血浆的总凝固性，受血中内源凝血
3、系统各因子的含量和某些抗凝物质的影响而致测定结果不准确 在血样中若因实验操作激活了血小板，血小板释放出血小板第 4 因子（PF4）可以中和肝素，也致使 APTT 结果不准确,血浆肝素浓度测定,APTT 较正常对照延长 1.5 2.5 倍时，肝素浓度 为 0.2 0.5 IU/ml，故以 0.2 0.4 IU/ml 为宜,2. 活化凝血时间（ACT）,在体外循环和血液透析过程中,需常规应用较大剂量的肝 素（10U/ml）作为抗凝剂，此时一般选用 ACT 作为监 测试验 使用手工法或仪器法检测均可，正常参考值为 74125 秒 在体外循环过程中，维持 ACT 在 360 450 秒为宜； 500
4、秒或伴明显出血时可使用硫酸鱼精蛋白中和肝素， 使 ACT 恢复至 80 120 秒即可,3. 抗凝血酶活性（ATA）测定,肝素的抗凝血作用需依赖 AT，AT A 的正常血浆水平为80% 120%，此时应用普通肝素有抗凝效果；当 AT A 低于 60%，肝素效果减低；当 AT A 低于 30% 时，肝素几乎失去抗凝效果,在应用肝素的全过程中，务必定时检测 AT A，使其维持在 80% 以上 若 AT A60%，则需及时补充血浆或抗凝血酶制剂 因此，AT A 测定是判断肝素是否有效的指标,3. 抗凝血酶活性（ATA）测定,4. 血小板计数（BPC）,肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其发生率约为
5、1% 2.4%，平均为 0% 5%，常发生于应用肝素后 2 14 天 若 BPC50109/L，则需停用肝素或输注单采血小板 悬液，以将血小板数提高至 80109/L 以上，严防血小 板减低,（二）低分子量肝素（LMWH）,应用低分子量肝素也有引起临床出血的可能性，但其出血 发生率仅为普通肝素的 1/3。因此，每天应用一剂3000AXaU LMWH 作皮下注射时，可以不作监测，但是剂量较大LMWH 作静脉持续滴注时，则需作实验室监测。国际上推荐选用下 列试验之一作监测,低分子量肝素（LMWH）,1. Hep试验,Hep 试验是抗因子 a 单位测定的一种试验，其基本原理是将过量的 AT 加入待测
6、血浆,以形成肝素-AT复合物,再加入已知过量的因子 a，形成肝素-AT-因子 a 复合物，剩余的因子 a 用TT测定,2. 抗因子a活性测定(因子a抑制试验),基本原理是 LMWH AT过量因子aLMWH AT a复合物，剩余因子 a 裂解发色底物 S-2732，生成产色基团，即对硝基苯胺（PNA），显色程度与剩余因子 a 浓度呈正相关，据此测定未被中和的因子 a 的量，最后根据预先制备的标准曲线求出标本中肝素的浓度,每日剂量：速碧林4000U，依诺肝素40mg， 替地肝素和吉哌啉5000U 需监测 维持抗活化因子 Xa 单位（AFXaU）预防用药为 0.20.4U，治疗用药为 0.40.8
7、U,LMWH 的实验室检测,肝素检测的时间随肝素应用的方法不同而异,持续静滴者，开始以每 6 8 小时 1 次，以后每 12 24小时 1 次 间歇静注或皮下注射者，每次注射前半小时检测1次 超声雾化吸入者（每周 1 次），吸入前检测 1 次，肝素停用后 24 小时再检测 1 次,重组水蛭素（r-hirudin）、hirulog、 fondaparinux sodium（arixtra）、exanta（ximelagatran）和阿加曲班 （argatroban）等是凝血酶直接抑制剂 1.0 ATU（抗血栓单位）中和 1.0 IU 凝血酶 剂量 0.1mg/kg.h4d，静滴；或0.5mg/k
8、g.次，每日2次 5d.用 APTT 监测，使其延长在正常对照值的 1.5 2.0 倍,凝血酶直接抑制剂,（三）口服抗凝剂,由于应用剂量过大或个体对口服抗凝剂的耐受 性不同，常发生出血并发症，发生率为7.1%20.5%， 建议选用以下指标作实验室监测,常用口服抗凝剂,华法令（warfarin） 双香豆素（dicoumarol） 醋硝香豆素（新抗凝，acenocoumarol） 双香豆乙酯（etyl-biscoumacetate） 环香豆素（cycloxournarol）,1. 血浆凝血酶原时间（PT）,本试验简便、敏感、快速和实用，是监测口服抗凝剂的首选指标 在口服抗凝剂的过程中，维持 PT
9、在正常对照（121s）的 1.5 2.0 倍为宜；PT 比率（PTR）维持在 1.5 2.0 为佳 PTR2.0 时，出血并发率为 22%，而 PTR2.0 时，出血并发率仅为 4% 国人 INR 以 2.02.5 为宜,目前，国际上建议用国际标准化比率（international normolized ratio，INR）监测口服抗凝剂的用量，INR=PTRISI，ISI 称为“国际敏感度指数” 深静脉血栓（DVT）、肺梗塞（PE）、心肌梗死（MI）、组织型心瓣膜置换术、瓣膜型心脏病和心房纤颤的患者，口服抗凝剂治疗的最佳抗凝强度应是 INR 在 2.0 3.0 之间，PTR 在 1.3 1.5 之间 心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置换术患者，应用口服抗凝剂时 INR 在 2.5 3.5，PTR 在 1.5 2.0 之间为最佳选 择，用药的剂量最合理,国际标准化比率（INR）,WHO 规定应用口服抗凝剂治疗时 INR 的允许范围,2. 其他观察试验,应用尿隐血试验或尿红细胞检测，需每天1次，若尿隐 血试验阳性或尿红细胞增多，表明有出血现象，需及时调整 口服抗凝剂的用量，必要时需停药，并用维生素 K1 静注或 肌注， 也可选用凝血酶原复合物（PCC）静脉滴注,