抗菌药物评价及合理使用.ppt

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1、抗感染药物的评价及合理使用,北京大学人民医院,2008-11-29 北京,曹照龙,呼吸内科 感染管理办公室,发现和正式批准抗生素的历史,引入年份 药物类别,1935 磺胺类 1941 青霉素类 1945 头孢菌素类 1944 氨基糖苷类 1949 氯霉素类 1950 四环素类 1952 大环内酯类/克林霉素类/链阳霉素 1956 糖肽类 1957 利福霉素类 1959 硝基咪唑类 1962 喹诺酮类 1968 甲氧苄氨嘧啶 2000 氧头孢烯类 2003 脂肽类,200X年10月12日,200X年10月28日,200X年10月31日,什么叫抗微生物药物？,抗微生物药物是用以消除病原微生物一类的

2、特效药物。包括抗生素(antibiotics)和抗菌药(antibacterial drug) 它们对各种致病性细菌或真菌都有抗御作用，有的是通过对病菌与真菌起直接杀灭作用；有是是抑阻病菌与真菌的生长与繁殖 但截至目前为止，人们使用的绝大多数抗微生物药物，能对病毒起杀灭或抑制生长作用的还很少,常用的抗微生物药物种类,1. 抗生素：目前应用最广泛的抗微生物药物 2.人工合成（抗菌药） 磺胺类：复方新诺明(磺胺甲口恶唑+甲氧苄嘧啶)、磺胺嘧啶 喹诺酮类：第一代 萘啶酸 ，第二代 吡哌酸， 第三代 诺氟沙星，环丙沙星等，第四代 左氧氟沙星(Levofloxacin)、司帕沙星、 曲伐沙星 硝咪唑类：

3、甲硝唑，替硝唑 硝基呋喃类：如呋喃唑酮即痢特灵，呋喃妥因,按作用机制分类,干扰细菌的细胞壁合成： -内酰胺类，万古霉素 损伤细菌的细胞膜：多肽类 阻碍细菌的蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类 影响细菌脱氧核糖核酸的合成：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类,时间依赖型抗生素：PK/PD -内酰胺类抗生素,决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间。,即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔。,TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上。,时间依赖型抗生素,-内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 万古霉素,浓度

4、依赖型抗生素： -氨基糖苷类、喹诺酮类,决定疗效的主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积(AUC24/MIC),目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性。,实验和临床资料显示： Cmax/MIC810， AUC24/MIC100-125可获得良好疗效，并可防止在疗程中产生耐药突变株。,浓度依赖型抗生素/抗菌药,氨基糖苷类 喹诺酮类 甲硝唑,按抗菌作用分类,、繁殖期杀菌剂（-内酰胺类）,、静止期杀菌剂（氨基糖苷类）,、快速抑菌剂（大环内酯类、四环素类）,、慢效杀菌剂（磺胺类）,-内酰胺类抗生素,青霉素类,青霉素由发酵液提取。目前有口服的青霉素V钾片,

5、青霉素 由发酵液提取，应用其不同的盐，如钠盐、钾盐、普鲁卡因和苄星青霉素。,青霉素的耐药率,目前青霉素的耐药率已达10%，加上中敏20%，故青霉素的敏感性只有70%左右，仍然可作为院外感染的第一线用药,PRSP：耐青霉素的肺炎双球菌,也称新青霉素，由半合成制取,具有抵抗金葡菌-内酰胺酶的能力。 1、甲氧苯青霉素（新青 Methicillin） 2、苯唑青霉素（新青 Oxacillin ） 3、乙氧萘青霉素（新青 Nafcillin） 4、氟氯青霉素（Flucloxacillin）,耐酶青霉素,1、氨苄西林（Ampiciliin）：耐药严重 2、羟氨苄青霉素（ Amoxicillin）,广谱青霉

6、素,半合成制取，具有抑制某些革兰氏阴性杆菌的作用，对假单胞菌无效，并可被金葡菌产生的-内酰胺酶分解,1、羧苄青霉素（Carbenicillin） 2、呋苄青霉素（Furbucillin） 3、磺苄青霉素（Sulbenicillin） 4、哌拉西林（Piperacillin） 5、替卡西林（Ticarcillin）,抗假单胞菌活性青霉素,由半合成制取，具有抗假单胞菌作用。,哌拉西林/他唑巴坦作为 ICU策略性用药的原因,具有广谱、均衡的抗菌活性 确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用 同步的药代动力学特点 良好而协调的组织分布 肯定的临床疗效和较小的菌群干扰,头孢类抗生素(Cephalosporin

7、s),一代头孢菌素,头孢噻吩 cefalotin 头孢噻啶 cefaloridine 头孢硫咪 cefathiamidine 头孢氨苄 cefalexin 头孢唑啉 cefazolin 头孢拉啶 cefradine,代头孢菌素的特点,1、对革兰氏阳性球菌作用强；,2、对-内酰胺酶稳定性差；,3、有肾毒性，与氨基糖苷类合用时要注意；,4、与青霉素有交叉过敏，使用时需作皮试；,二代头孢菌素（IV）,头孢孟多 cefamandole 头孢美他醇 cefmetazole 头孢呋辛 cefuroxime 头孢替安 cefotiam,二代头孢菌素（PO）,头孢丙烯 Cefprozil 施复捷,头孢克洛 C

8、efaclor 希克劳,代头孢菌素的特点,1、对-内酰胺酶抵抗力加强；,2、对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较强活性；,3、头孢美他醇对产ESBLs的肠杆菌有作用；,超广谱-内酰胺酶,肺炎克雷白杆菌 阴沟肠杆菌 大肠杆菌,三代头孢菌素(IV),头孢噻肟 cefotaxime Claforan 头孢三嗪 ceftriaxone Rocephin 头孢他啶 ceftazidime Fortum 头孢哌酮 cefoperazone Cefobid 头孢咪诺 cefminox Meicelin 头孢唑肟 ceftizoxime Ceftizox 头孢甲肟 cefmenoxime Bestcall 头孢西丁

9、cefxitin,代头孢菌素（PO）,头孢地尼 Cefdinir Cefzon,头孢布坦 Ceftibuten Ceftem,头孢泊肟酯 Cefpodoxime proxetill Banan,头孢他美酯 Cefetamet pivoxil Globocef,头孢妥仑酯 Cefditoren pivoxil Meiact,代头孢菌素的特点,抗菌谱扩大，对革兰氏阴性杆菌的活性增强,耐-内酰胺酶性能强,头孢三嗪半衰期长，每日仅用一次，使用方便,头孢他啶对重症感染效果好，而且耐药出现慢,头孢哌酮/舒巴坦大部分由肝胆排泄，主要用于肝胆系统的感染,代头孢菌素,头孢吡肟 Cefepime Maxipime

10、 马斯平,头孢匹罗 Cefpirom cefrom,头孢唑兰 Cefozopran Firstcin,头孢噻利 Cefoselis Wincef,代头孢菌素的特点,对青霉素结合蛋白有高亲和力,可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度,对染色体介导的和部分质粒介导的-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性球菌的活力明显强于代头孢菌素,ESBL-producing E.coli and K. pneumoniae 1994-2005,Year,% with ESBL,NPRS Project. E-test,体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗 产ESBLs细菌感染？,NCCLS(现CLS

11、I)规定 产ESBLs细菌即便在体外药敏试验中对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药 体内试验结果 如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有效治疗产ESBLs细菌所致感染,ESBLs基因型分布的地区性差异,国家 流行基因型,日本 Toho-1，SHV-2，-12，-24，TEM-26 韩国 SHV-2a，-12，TEM-52 法国 TEM-3，-3-like, -24-like，SHV-3，-4 英国 TEM-10，-12 瑞士 SHV-2，-2a，-5，-12 波兰 TEM-47，-48，-49，SHV-5，CTX-M-3 美国 TEM-10，-12，-26 南非 TEM-53，-63，SH

12、V-2，-5，-19，-20，-21，-22 中国 CTX-M-3，-5，-9，-11，14，-15，SHV-12，-11，-28,我国ESBLs的特殊性,头孢噻肟S、I、R的Ecoli、Kpn对其他抗菌素的敏感性 组别 株数 他啶 吡肟 曲松 哌拉/三唑 哌酮/舒巴坦 噻肟S 743 95.9 99.2 96.3 90.8 95.9 噻肟I 90 78.3 93.5 14.3 74.4 87.2 噻肟R 332 61.3 34.1 1.3 63.7 35.2,陈民钧，王辉. 中华医学杂志. 2003,83: 375,棒酸（Clavularic Acid) 舒巴坦（Sulbactam 青霉烷砜

13、 他唑巴坦（Tazobactam),目前上市的复合制剂有,1、Augmentin Amoxicillin+CA 1.2g/支 2、Timentin Ticarcillin+CA 3.2g/支 3、Unasyn Amipicillin+SBT 0.75g /支 4、Sulperazon Cefoperazon+SBT 1.0g/支 5、 Tazocin Piperacillin+Tazobactam4.5g /支,-内酰胺酶抑制剂,修饰侧链,合剂化,弱碱性,美罗培南,甲基,NH3,强碱性,硫霉素,S,OH,O,N,COO,pka=9.0,CH3,OH,S,N,O,COO,O,NH2,CN,CH3

14、,CH3,1,( ),pka=7.4,亚胺培南,强碱性,pka=9.9,OH,强碱性,帕尼培南,pka=10.9,O,N,COO,N,CCH3,NH2,S,OH,O,N,S,NHCH,COO,NH2,增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，尤其是绿脓杆菌 降低了中枢和肾脏的毒性,对DHP-1稳定，单方制剂,碳青霉烯类抗生素结构变迁,第一代,第二代,亚胺配南和美罗配南的抗菌活性比较,G+ G- 铜绿假单胞菌 不动杆菌 厌氧菌,亚胺配南 + + + + + 美罗配南 + + + + +,药物名称 商品名 开发单位 上市年份 化学类别,比阿培南（biapenem） omegacin wyeth-laderl

15、y 日本2002 碳青霉烯,厄他培南（ertapenem） invanz Merck and Co. 美国2002 碳青霉烯,多利培南（doripenem） Finibax 盐野义制药 日本2005 碳青霉烯,碳青霉烯类新药开发时间,氨曲南（Aztreonam）对G-菌作用强，对 BLA稳定 。,抗菌谱较窄,目前仅用于治疗铜绿假单胞菌感染等治疗,单环类-内酰胺类,大环内酯类抗生素,(Macrolides),大环内酯类抗生素,14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素,15 元环：阿齐霉素,16 元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素,大环内酯类抗生素特点,作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细

16、菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂,抗菌谱包括：葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、脑膜炎球菌、布氏杆菌、军团菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体,药物的相互作用,1、本品与-内酰胺类药物联合应用时，一般认为可降低疗效；,2、红霉素在酸性溶液中易破坏降效，一般不与低PH 的葡萄糖溶液配伍；,3、因红霉素的广泛使用，细菌耐药率上升，而且不同种类之间有交叉耐药情况；,亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌,- ermB 更常见于 (50%) 中国,台湾，斯里兰卡，韩国 - mefA 更常见于 香港，,新加坡，泰国，马来西亚 - 大多数国家 MIC90 12 mg/L.,S

17、ong et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53(3):457-463.,耐药率（%）,非典型病原体培养分离困难,需要一些不易配置的特殊实验室设施,因此对其感染率的研究很难开展。而且,即使有些研究得以进行,但由于非典型病原体的诊断并无很好的实验室检测标准,因此无法对来自不同实验室的数据进行比较。这也使得临床对CAP初始治疗是否应覆盖非典型病原体持不同意见,非典型病原体是否需要覆盖(cont.),欧洲指南指出,初始治疗还是以-内酰胺类抗菌药为主,治疗不佳时才考虑覆盖非典型病原体。ATS提出初始CAP治疗必须覆盖非典型病原体,原因是

18、非典型病原体感染在北美的发病率较高(30%)。随机临床试验表明,联合大环内酯类和单用氟喹诺酮类,比单用-内酰胺类药物治疗30天的住院病死率低,非典型病原体是否需要覆盖(cont.),美国最新临床研究,一项最新发表的多中心、大规模、全球回顾性临床研究显示,非典型病原体在全球各地的检出率均较高；CAP初始经验治疗覆盖非典型病原体可改善患者预后；缩短达临床稳定的时间和住院时间并降低死亡率,Arnold FW, et al AM J Respir Crit Care Med 2007; 175:1086-1093,CAP治疗是否要覆盖非典型病原菌？,项目 全球 北美 欧洲 拉丁美洲 亚/非洲 CAP病

19、人 4337 3302 501 331 203 非典型 22% 22% 28 21 20% MP 12% 11% 15% 13% 12% Cp 7% 8% 7% 6% 5% LP 5% 4% 9% 3% 6% CAPO data CAP pats 2878 1408 782 655 33 treated for atypical 77% 91% 74% 53% 10%,Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093,结果,对北美()、欧洲()、拉丁美洲()、亚洲和非洲()4个区域的4337例CAP患者进行的研究显示,非典型病原体感染率分别为22%、2

20、8%、21%和20%,4个区域的感染率相似,尤其是欧洲地区,并非如既往研究中显示的感染率较低 初始治疗覆盖非典型病原体的患者达临床稳定的平均时间为3.2天,而未接受覆盖者为3.7天(P0.01)。多变量分析表明,初始治疗覆盖非典型病原体患者达临床稳定速度更快,而ICU和精神状况不稳定患者最慢。可见初始治疗覆盖非典型病原体可使患者更快达到临床稳定,结果（cont.）,在住院时间(LOS)30天的患者中,初始接受和未接受覆盖非典型病原体治疗者的平均LOS分别为8.8天和9.6天(P0.02),说明CAP初始治疗覆盖非典型病原体可明显减少平均住院天数 初始接受覆盖非典型病原体治疗患者的总病死率为7%

21、,明显小于未接受覆盖者的11.1%(P0.01)，其CAP相关性死亡率(3.8对比6.4%,P=0.05)也明显小于未覆盖者。CAP初始治疗覆盖非典型病原体,可明显降低总死亡率和CAP相关性死亡率,大环内酯类药物不良反应,1、肝毒性：胆汁淤积、肝酶升高；,2、耳鸣和听觉障碍；,3、过敏：药物热、药疹和荨麻疹；,4、局部刺激，可引起静脉炎；,5、本类药物可抑制茶碱的正常代谢，两者联用可引起茶碱血浓度的升高；,氨基糖苷类抗生素,(Aminoglycosides),由链霉菌属的培养液中获得者：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素,由小单孢菌属的滤液中获得：庆大霉素、西索米星,半合成氨基糖苷类

22、：如阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物、柰替米星为西索米星的半合成衍生物、爱大霉素为庆大霉素C1a半合成衍生物,氨基糖苷类抗生素在其分子结构中都有一个氨基环醇和一个或多个氨基糖，由配糖链相连。属于这一类的抗菌素有：,概述,氨基糖苷类口服后不吸收或很少吸收 肌注后迅速吸收，0.51小时达到高峰，静脉给药后立即达到高峰 氨基糖苷类与血清蛋白结合很少，大多低于10 注射给药后，氨基糖苷类在大多数组织中的浓度低于血浓度，肺组织的浓度一般不到同时期血浓度的一半,氨基糖苷类抗生素特点（一）,约90以上的药物以原形由肾小球滤过排除，多次给药后可在肾皮质内蓄积 血浆半衰期为23小时 在体内分布容积为15升 水溶

23、性好、性质稳定 细菌对不同品种之间有部分或完全交叉耐药,氨基糖甙类抗生素特点（二）,抗生素后效应系指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,抗生素后效应(PAE),可能是药物与细菌核糖体不可逆结合后，持续抑制蛋白质的合成或使蛋白合成发生差错，而恢复核糖体功能及恢复蛋白质的合成的时间较长，故PAE较长，且呈现明显的浓度依赖性,氨基糖苷类抗生素有明显的PAE,设计给药方案:如氨基糖苷类每日一次给药疗效最好，副反应最少。给药间隔应稍长于药物浓度超过MIC的时间再加上PAE的时间，从而既保证血药的有效浓度，又能充分发挥抗生素的抗菌效能 联合用药的评价：

24、两药联合PAE值比两药单用之和延长1小时以上为协同，相近为相加，与单用PAE较大值相近者为无关，与单用较大值还小的为拮抗,PAE的临床意义,接触后效应(post-exposure effect,PEE),一）抗生素后促白细胞活性效应（PALE） 系指细菌细胞与抗生素接触后，后者可诱导菌体表面发生变形，更易于被吞噬细胞识别，被吞噬或在细胞内杀灭，或两者兼有。 二）适应性耐药（adaptive resistance） 细菌与抗生素接触后可出现短暂的对第二次接触药物的杀菌作用减弱的效应。,适应性耐药的确切机制不甚清楚，可能与使药物进入细菌体的主动转运系统的关闭有关。当革兰氏阴性杆菌暴露于氨基糖苷类时

25、，首先是氨基糖苷类的阳离子和细菌胞膜上脂多糖上的阴离子发生浓度依赖的被动结合，然后通过至少两个能量依赖过程（EDP、EDP），将被结合的药物转运到细菌细胞内。使细菌细胞内的药物浓度是胞外的100倍以上。适应性耐药可能是第二个能量依赖的主动转运系统关闭，使药物不能转运到细菌的细胞内。,适应性耐药主要见于革兰氏阴性杆菌,细胞壁 LPS,主动转运,氨基糖苷类药物,ATP依赖,EDP EDP,胞内浓度比胞外高100倍,体外和临床试验均显示：给药后两小时发生显著的适应性耐药，6-16小时耐药最显著，24小时细菌的敏感性部分恢复，40小时左右完全恢复,耐药性的持续时间与药物的清除半衰期有直接的关系，一般为

26、14-18个半衰期,氨基糖苷类抗生素若按传统的给药方案，以8-12小时的间隙给药，正好处在药物的耐受期,链霉素 Streptomycin 0.75g/d 卡那霉素 Kanamycin 庆大霉素 Gentamycin 16000u/d,氨基糖苷类抗生素,丁胺卡那 Amikacin 400mg/d 妥布霉素 Tobramycin 160mg/d 立克菌星 Netimicin 300mg/d 爱大霉素 Etimicin 200-300mg/d,氨基糖苷类抗生素,爱大霉素是80年代初运用遗传学途径从庆大霉素生产菌种中筛选得到小诺霉素阻断型突变株、随后又选出庆大霉素C1a单组分的突变株，接着以庆大霉素C

27、1a为母核进行半合成研制成功新型抗生素爱大霉素,前庭毒性,耳蜗毒性,肾毒性,喹诺酮类抗菌药,（Quinolones）,左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大,Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07),人民币(百万),左氧氟沙星的总体使用量达1188.4百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位,喹诺酮基本结构,氟喹诺酮构效关系,喹诺酮结构与毒性关系,结合镁离子，可能有软骨毒性,影响CytP450,结合GABA受体,影响CytP450,结晶尿,Cl,F,OCH3,影响CytP450,喹诺酮问世40年发展历程,开发年代,80年代,环丙沙星(西普乐) 第一个可以全身静脉使用的氟喹诺酮类药物

28、,左氧氟沙星 吉米沙星 加替沙星,受限于抗菌谱及药代动力学特性,喹诺酮,萘啶酸 第1代喹诺酮药物,1962年,含氟喹诺酮类药物特点 亲脂性高 组织穿透力强 肺组织中的浓度高,治疗尿路和肠道感染,治疗呼吸系统感染,90年代,氟喹诺酮,新氟喹诺酮(莫西沙星),莫西沙星(拜复乐),呼吸喹诺酮,抗菌活性明显增强 对呼吸道常见病原菌 对非典型病原体,汪复、张婴元主编.实用抗感染治疗学.第一版,北京,人民卫生出版社.2004:301-320.,Andriole (CID2005):喹诺酮分代,Andriole VT. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S42531

29、,莫西沙星,N,C,O,F,O,-,O,H CO,3,HN,N,H CO,3,N,C,O,F,N,O,-,O,CH,3,HN,H,3,C,加替沙星,N,O,C,O,O,H,F,N,N,O,C,H,3,H,3,C,左氧氟沙星,氟喹喏酮的作用机理,拓扑异构酶 IV (parC, parE),拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB),氟喹喏酮,干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用,Antibiotic therapy,S. Pneumoniae H.influenzae,Mycoplasma Chlamydia Legionella,Gram-Negative bacteria,-Lactams

30、,cephalosporins,macrolide,Fluoro- quinolone,Anaerobe,metronidazole, clindamycin,新型喹诺酮类药物抗菌作用特点,抗G-活性与环丙相似，抗G+活性明显增强,口服吸收好、生物利用度高，几乎达到与注射用药相同的血药浓度,抗菌谱广，组织穿透力强，应用于全身各系统感染,细胞内活性高于细胞外，对细胞内繁殖的军团菌、支原体、衣原体有理想的杀灭效果,抗厌氧菌活性,喹诺酮类抗菌药物展望,抗菌性能进一步改善,克服耐药性,降低光敏反应和提高安全性,探索微生物产生的新型喹诺酮类,探索抗肿瘤与抗病毒药物,喹诺酮类抗菌药物的不良反应,胃肠道反应

31、：恶心、呕吐 肝毒性 光敏反应 中枢神经系统毒性：失眠 Q-T间期延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速 未成年人关节病变及软骨损害,IDSA/ATS门诊经验性抗菌素治疗,门诊患者分三类：,Mandell LA,et al Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27-S72,IDSA/ATS住院经验性抗菌素治疗,Mandell LA,et al Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27-S72,亚洲CAP的病原学,Song JH, et al Int J Antimicrob Agents 2008; 31:107-11

32、4,2004年中国成人 社区获得性肺炎致病原流行病学调查,刘又宁，中华结核和呼吸杂志 2006, 第1期,呼吸道感染趋势-多种致病菌的混合感染,Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,流感嗜血杆菌,10%,肺炎链球菌,46%,金黄色葡萄球菌,5%,肺炎衣原体,14%,肺炎支原体,25%,社区获得性肺炎,HAP Early phrase,HAP Middle Phrase,HAP Late Phrase,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA or MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌,绿脓杆菌,

33、不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,HAP days,1 3 5 10 15 20,联合用药治疗铜绿假单胞菌感染,联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用 常用的联合治疗方案 -内酰胺类+氨基糖苷类 哌拉西林/他唑巴坦+氨基糖苷类 头孢他啶+氨基糖苷类 -内酰胺类+喹诺酮类 哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF 头孢他啶+ CIP或LVF,不动杆菌感染的治疗,传统的单药治疗 Carbapenems Cefperazone/sulbactam Ampicillin/sulbactam 联合用药治疗 Cefperazone/sulbactam+Aminoglycosides Ampi

34、cillin/ sulbactam +Aminoglycosides 备用药物 Colistin/polymixin E Tigecycline,治疗感染？治疗细菌？治疗阴影?,“定植菌”与“感染菌”的鉴别。 是否一直在治疗“定植菌”。 要注意患者的“感染的证据”（体温、临床症状与体征、血WBC等）。 注意分析患者的“细菌学证据”（痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培养）。 抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴影完全吸收！,感染病人的辅助治疗,痰液引流 营养支持 输血治疗 镇咳/祛痰,宿主,抗生素,病原菌,抗药性,治疗,损害,免疫,杀 菌,耐 药,抗生素滥用的后果,耐药性-耐药基因的传播；

35、实验失败，用市售鸡蛋不能培养出细菌； 经济损失，大量养殖产品被退回销毁； 细菌耐药严重，病人花费大量医药费不能挽救生命； 真菌感染迅速增加，临床诊治难度大； 影响机体的免疫功能。,国外抗生素的应用状况,应用范围 应用类型 有疑问的应用,人类用（50%） 医院（20%） 20%-50%不需要 社区（80%）,农业用（50%） 治疗用20% 40%-80%可疑 预防或促进生长 80%,BMJ 1998；317：609,1994-2004年 3396株铜绿假单胞菌敏感率,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株

36、产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌 真菌感染,新药的研发是个系统工程,10000个活性化合物被筛选 250个进入到临床前动物实验 5个进入临床研究 1个成为新药产品,美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中，检查了1975-1999年所有FDA批准上市的药品共548个，其中20药品曾受到警告或撤市,JAMA 2002, 287:2215,历时10-15年，花费8-12亿美元,新抗生素的产生途径正在枯竭,大多数具有研发能力的制药公司，尽管他们增加了总的研发预算，但对抗生素市场日渐失去兴趣,各大制药公司纷纷撤出或削减抗生素的研发,20

37、02年，美国FDA批准上市89种新药，没有一种是抗生素,Antibiotic resistance: the fight We will never win ！,Jean-Claude Pechere, University of Geneva and Marrakech, President, International society of Chemotherapy, switzerland,Alternative Strategies: based upon a deeper comprehension of the bacterial life, include innovative vaccines and inhibition of virulence factors without killing the bacteria.,Thank for your attention！,