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1、肿瘤节律化疗研究进展,郑州大学第一附属医院 李醒亚,最大耐受剂量（MTD）,最大耐受剂量（MTD），原则是用尽大剂量和尽短的间歇，尽可能多地杀灭肿瘤细胞，避免其毒性危及患者生命。 每两个周期间有23周的间歇以供机体恢复。 MTD化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但很少能治愈或显著延长癌症患者生存时间，并且常伴毒副反应，如骨髓抑制、脱发、黏膜炎及生育能力破坏。,节律化疗的提出,小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长的间歇期，称为“节律化疗”(Metronomic CT)。 优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果，并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。 一些大剂量化疗合并自体骨髓干细
2、胞移植并未能象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗 一种全新的观点：“频率越高越好”及“剂量越小越好”。,“剂量密度”化疗,“剂量密度”（dose-dense）化疗:每2周一种或多种药物化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的期临床试验中显示出良好效果，用药总量与MTD基本相当。 节律化疗可以看作是 “剂量密度”化疗的另一种方式-单次小剂量的“剂量密度”化疗。 那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？ 每周一次应用紫杉醇类、CPT-11等治疗乳腺癌和小细胞肺癌是化疗的新动态，疗效略优于每3周一次。 节律化疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生存期
3、方面）比传统的MTD方案要好得多。,化疗药物和分子靶向药物口服,口服药物如环磷酰胺、VP-16胶囊、替莫唑胺、5-FU衍生物（替加氟、卡培他滨和S1）等，其用药模式，广义上也属于与节律化疗。 分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天一次或二次，而不是每3周或4周一次的剂量用药，疗效明确并为大家所熟知。 分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼+希罗达联合是一成功的例子。,表1 最大耐受剂量与节律化疗比较,节律化疗的抗血管生成效应,一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗药物都有阻断肿瘤新
4、生血管形成和破坏已形成血管的作用，近年来才引起人们注意。 肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时间为5天左右，而正常组织内皮细胞1,000天（34年）。 内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的1010,000倍，每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。 化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而发挥抗肿瘤作用。,血管靶向治疗的优势在于,与瘤细胞靶向相比，血管靶向治疗的优势： 血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有部分弥散到血管外的瘤细胞； 细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到1:100（正常组织1:12），通过破坏血供去抑制肿瘤可做到事半功倍； 内皮细胞系二倍
5、体而不会发生耐药突变； 血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤都有效。,血管生成拟态,CD31-Cy3免疫组化，200,节律化疗阻断受损管内皮的修复,目前认为在MTD化疗间歇期，化疗引起的血管内皮损伤由骨髓来源的EPs得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗的抗血管生成作用。近年来研究发现，节律化疗能使受损的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成作用。因此，有学者把节律化疗称为“抗血管生成方案”或“抗血管生成化疗”。 节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少，从而加强了抗血管生成作用。Browder的实验显示，已对MTD的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已经很大，改用节律化疗
6、后，仍能使其达到完全缓解。也就是说，肿瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换治疗靶点仍能使肿瘤得以控制。,节律化疗作用机制的设想模式图,Tumor Angiogenesis by Vascular Sprouting,1,Ang-2,Ang-2,2,3,4,6,8,7,5,VEGF,VEGFs,Veikkola T, et al. Semin Cancer Biol. 2001;20:1223-1231.,Normalization hypothesis. a | The normal vasculature is maintained by pro- and anti-angiog
7、enic signals. b | However, in tumours, excessive amounts of pro-angiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor (VE GF) are produced that result in a disrupted and chaotic vasculature. c | Inhibiting VE GF seems to normalize the vasculature and enable a better blood supply to be trans
8、iently established, producing a window where the access and efficacy of chemotherapeutic drugs will be increased. d | However, this window often closes, possibly as a result of over-inhibition of VEGF resulting in reduced blood supply and access by chemotherapeutic drugs. Alternatively, other angiog
9、enic growth factors are secreted and result in abnormal growth of the vasculature and resistance to VE GF-based therapies.,Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with chemotherapeutics: (a) Anti-angiogenic drugs might induce a normalization of other
10、wise deficient cancer vessels, provoking a better delivery of chemotherapeutics. Part of the remodeling process would likely cause a shedding of apoptotic CECs and potentially of other vessel-related cells.,Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize wit
11、h chemotherapeutics: (b) Anti-angiogenic drugs might reduce vessel-driven tumor repopulation during free break periods of chemotherapy.,Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with chemotherapeutics: (c) Anti-angiogenic drugs might target proliferati
12、ng tumor-related ECs and BM-derived CEPs,注意：EPO ，G-CSF、,Epo和G-CSF可促进骨髓前体细胞动员进入外周血并进而分化为成熟的红细胞和白细胞，但同时也加速CEPs的动员，CEPs反过来又刺激血管生成，导致肿瘤生长。 这一点可以解释为什么在一些临床试验中标准化疗后应用Epo的病人反而有更坏的结果，特别是在生存期方面。,节律化疗的其他抗肿瘤作用,直接的抗肿瘤作用：特别的临床上部分患者的肿瘤经节律化疗后发生明显的退缩。 肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏感外，肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感。如巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等在肿
13、瘤侵犯、脉管生成、转移的各环节、局部微环境形成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用，尽管目前我们没有足够的证据，现有的研究表明节律化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达到抗肿瘤作用。,肿瘤血管密度 节律化疗 对照组,化疗的对肿瘤细胞的直接杀伤作用,化疗的对肿瘤间质的破坏间接发挥抗肿瘤作用,多种器官和组织中有较高比例的的骨髓来源细胞,浸润的炎症细胞,巨噬细胞,T细胞：,B细胞,对照组, 400,CTX节律组, 400,各组小鼠Lewis肺癌组织CXCR4的表达,对照组,CTX节律组,瘤组织MMP-9表达（SP， 400）,节律化疗抗肿瘤转移作用,转移是恶性肿瘤有别下良性疾病的重要特征之一，也是治疗
14、失败的主要原因和目前肿瘤治疗所面临的重大挑战。 近来在我们的实验中发现，使用一定强度的节律化疗在适当的时机可以明显阻断小鼠肿瘤的远处转移，但不能控制原发灶肿瘤的生长。 对探索肿瘤转移的机制也将会提供有价值的观察和干预的方法。,节律化疗的临床应用,儿童恶性肿瘤的长期维持化疗 急性淋巴母细胞白血病，在标准化疗方案及大剂量化疗的诱导缓解之后，每周一次口服低剂量的MTX及每天一次6-巯嘌呤持续3年以上。 神经母细胞瘤等病人，每天一次给予CTX联合每周一次长春花碱类（如VCR或VLB）有效， 每周一次给予长春花碱类药物在Wilms瘤及横纹肌肉瘤的治疗中发挥着重要作用，进展期纤维瘤病也可能被低剂量的VLB
15、和MTX所控制。,节律化疗的临床试验,04年日本学者在新英格兰医学杂志报导了早期肺腺癌术后每日口服低剂量UFT连续2年的大样本（1000例）随机研究，用UFT组生存期显著延长且副作用小。 实验发现：UFT代谢产物5-FU、GBL及GHB能抑制内皮细胞生长和迁移并有抗血管生成活性，特别是在连续低剂量用药时。,节律化疗临床试验举例（1）,64名都接受过一线、二线或三线治疗的复发性晚期乳腺癌，每天一次低剂量CTX口服，每周两次MTX口服，RR 32%，2例CR，10例PR，12例病SD长达6个月以上49。没有出现严重毒副反应。（Colleoni M，2002） 32例晚期雄激素非依赖性转移前列腺癌。
16、每天口服CTX 50mg/d，地塞米松（报道有一定的抗血管生成作用）1 mg/d。68%病人血清PSA水平下降50%以上，小于50%的占6%，26%的人SD。（Glode LM，2003）。,节律化疗临床试验举例（2）,114例老年乳腺癌，T2-4N0-1，试验组CTX 50mg/d+来曲唑2.5mg/d共6个月；对照组：来曲唑。试验组OR 87.7%，对照组OR 71.9%。（Bottni AD，2006） 复发性难治性NHL，口服CTX 50mg/d, 塞莱昔布 400mg bid，37% CR+PR, 22%SD。（Buckstein，R2006）,节律化疗临床试验举例（3）,49例结肠
17、癌，低剂量的CPT-11（40mg/,d1,8,15 Q28d）UFT335 mg/day，共治疗6个月，用于复发高危结肠癌的辅助治疗。24 例IIIb期的术后的5年生存率为73%，25 例远处转移者术后的5年生存率为62%。不良反应轻微。（Ogata Y, 2007） 10例不可切除的胰腺癌，经紫杉醇和吉西他滨（PaG ，P: 60mg/, G: 800-1,000 mg/) 每周一次共12周，然后每周POLF (紫杉醇 60 mg/, 奥沙利铂 50 mg/, 亚叶酸钙 20 mg/,5-FU 425 mg/) 只少12周。目前多数患者还存活，IV期的生存期已超过9个月。12周PaG后2例
18、PR，完成所有化疗后6例PR，1例SD/PR,1例SD，2例PD。III级的腹泻和神经毒性各1例。（B. M. Chue，2008）,45例曾经化疗过的进展期或复发性结肠癌，S-1 80 mg/m(2)/d， 每连续口服5天休2天，CPT-11 60 mg/ d1, 8, 15，每28天重复的节律化疗。1例CR，21例PR，RR48.9% (95% CI, 33.7%-64.2%)，中位PFS为7.6个月，3级以上毒性4.4%-8.9%。作者认为生存期与传统化疗相当，并且更为安全。（Y. Ogata, 2008） 75例曾接受过2个方案化疗的淋巴瘤，每天强的松20 mg，CTX 50 mg，V
19、P-16 50 mg和丙卡巴肼50 mg。根据患者耐受情况，或隔天用药或间段用药（如每周用药5天）。总有效率69%，其中CR36%，PR33%。中位治疗时间17个月。患者对化疗耐受良好。组织学为惰性的淋巴瘤要比侵袭性的疗效好。22 个被反复化疗过的复发的套细胞淋巴瘤，CR46%，PR36%。（Coleman M, 2008）,节律化疗临床试验举例（4）,未来的方向,节律化疗不仅是用药方式上的改变，也是肿瘤治疗策略的转变和药物治疗靶点的重新认定。 化疗除了能直接杀伤肿瘤细胞外，也具有对抗肿瘤新生血管、控制肿瘤转移等方面的作用，特别是低剂量、高频度的节律化疗，因能持续抑制肿瘤血管内皮而实现更好地发
20、挥化疗的抗血管作用。 充分发挥化疗对肿瘤及其新生血管的双重靶向作用，将有效地提高其治疗的潜能。,挑战一：最佳剂量和最佳给药程序,要充分发挥其节律化疗治疗的潜能，最关键的问题时确定化疗药物的最佳剂量和最佳给药程序。 许多分子靶向药物没有剂量限制性毒性，治疗的价值主要体现在生存的延长而不在瘤体的退缩，希望能通过检测分子或功能性标记物来指导剂量调整和疗效的评价。 节律化疗也是如此，可通过监测血清或血浆中循环TSP1 、CEPs或循环内皮细胞（CECs）水平的变化评价疗效并指导治疗，并有助于确定药物的最适剂量。,挑战二：迟发毒性反应,当给予能损伤DNA的药物或其他基因毒性药物时，将来是否会发生延迟性毒
21、性反应，包括第二肿瘤的发生。 在晚期患者并不成为问题，但在作为辅助治疗用于早期且能治愈的病人时，自然是一个不容忽视的一个重要问题。 目前这方面的研究资料不多。连续6周应用低剂量替莫唑胺的病人会出现免疫抑制性T淋巴细胞减少症。连续两年服用低剂量UFT的早期NSCLC病人的毒性反应较低，仅10/482（2%）的病人出现了3级毒性反应。,其他有待解决的问题,进一步明确哪些药物更适合于节律化疗，怎样联合或序贯应用以及长期应用时出现耐药的机制。 确定哪些肿瘤最适合这种治疗。已有证据表明，乳腺癌和中枢神经系统的肿瘤适合用节律化疗。 在未来的几年里，随着节律化疗的基础研究的深入和临床试验的展开，我们将会找到这些问题的答案。 许多正在进行的前瞻性随机临床试验将会更好的阐释节律化疗的潜在优势，特别是与新的分子靶向药物合用时。,节律化疗带来的启示,节律化疗在改变着人们对化疗及综合治疗的认识，有可能带来肿瘤化疗的变革。 化疗从过去单纯肿瘤细胞靶向治疗作用转变到肿瘤细胞和血管内皮细胞双重靶向治疗作用，将来有可能会根据药物对两个靶点的作用差异而重新评价化疗药物，并且有可能改变传统的用药形式、联合方案、评价标准、适应证的选择及综合治疗规划等。,谢谢您！ 欢迎到河南来作客,