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1、药物降压以外保护作用 的循证医学证据？,北京协和医院心内科 严晓伟,Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:190313,年龄特异的平时血压与血管性死亡的相关性 在无既往血管病史的个体,降压治疗的益处 收缩压降低1012mmHg或舒张压降低5-6mmHg,危险度减少 (%),降压以外的作用与卒中预防,LIFE: 相似的降压效果,研究月份,收缩亚,舒张压,平均动脉压,mmHg,阿替洛尔 145.4 mmHg,氯沙坦 144.1 mmHg,阿替洛尔 80.9 mmHg,氯沙坦 81.3 mmHg,Dahlf B et al Lancet
2、 2002;359:995-1003.,阿替洛尔 102.4 mmHg,氯沙坦 102.2 mmHg,LIFE Subgroup Analysis：24h ABPM,mmHg,时间（时）,治疗一年后,治疗前,氯沙坦,阿替洛尔,致死和非致死性卒中,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4
3、166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性中风,发生首次事件的患者比例(%),JIKEI Heart: 治疗后血压的变化,缬沙坦治疗组 (N=1541),非ARB治疗组 (N=1540),血 压 (mmHg),160,140,120,100,80,0,收缩压,舒张压,平均收缩压 131 vs 132mmHg n.s.,平均舒张压 77 vs 78mmHg n.s.,0,6,12,18,24,30,36,42,（月),注： 缬沙坦治疗组血压(mmHg
4、): 基线139.2/81.4，结束时131/77 非ARB治疗组血压(mmHg): 基线138.8/81.4，结束时132/78,JIKEI Heart: 新发或再发卒中,6,0,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,12,18,24,30,36,42,48,1541,1540,1504,1502,1450,1442,1258,1093,855,689,368,368,1266,1079,836,656,343,343,缬沙坦组 29例,非ARB组 48例,HR=0.60,P=0.028 95% CI 0.38-0.95,40%,事件率 （ % ）,危险人数,非AR
5、B组,缬沙坦组,Paolo Verdecchia,et al.Hypertension 2005;46;386-392,CCB与ACEI对脑卒中的影响,11,MOSES:依普沙坦与尼群地平的降压效果,MOSES: Secondary Prevention of Stroke,降压以外的作用与蛋白尿,2型糖尿病蛋白尿和高血压 对病死率的影响,标化病死率,2型糖尿病合并高血压 (H) 和蛋白尿 (P),Wang et al. Diabetes Care 1996;19:30512,0,500,1000,P-H- P-H+ P+H- P+H+,P-H- P-H+ P+H- P+H+,Men,Wome
6、n,Survival Curves in Type 2 DM According To Baseline AER Category,AER categories: I = 10 mg/24h II = 10.1 to 20 mg/24h III = 20.1 to 30 mg/24h,Rachmani et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;49:18794,Ibsen et al. Hypertension 2005;45:198202,在高血压合并LVH患者不同白蛋白尿 患者的CVD事件发生率 The LIFE Study,联合终点 心血管死亡, 致密或非致
7、密卒中, 致命或非致命心肌梗死,70,80,90,100,110,120,130,140,150,160,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,收缩压,舒张压,动脉血压 (mmHg),随访 (月),维拉帕米,群多普利,群多普利维拉帕米,安慰剂,Ruggenenti et al. N Engl J Med 2004,不同治疗组血压的变化,0,5,10,15,0,6,12,18,24,30,36,42,48,累计的微量白蛋白尿发病率 (%),随访 (months),601 603,503 463,469 424,441 405,417 376
8、,399 357,380 338,311 270,220 188,No. at risk ACE inhibitor No ACE inhibitor,无ACEI (66 events),ACEI (35 events),20,A.F. (95 % C.I.) = 0.44 (0.27 0.70) p=0.001,Ruggenenti et al. N Engl J Med 2004,增加ACEI剂量时血压和蛋白尿的变化,% 与对照 相比下降,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,5 mg,10 mg,15 mg,20 mg,赖诺普利剂量 (mg),BP,尿蛋白,
9、Adapted from Palla et al. Int J Clin Pharmacol Res 1994;14:3543,0,70,130,160,Months,Mean SeSBP and SeDBP (mm Hg),80,90,100,110,120,140,150,Control SeDBP Irbesartan 150 mg SeDBP Irbesartan 300 mg SeDBP,Control SeSBP Irbesartan 150 mg SeSBP Irbesartan 300 mg SeSBP,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001
10、;345:870-878.,Concomitant antihypertensive agents received by 56% of patients in the control group, 45% in the irbesartan 150 mg group, and 43% in the irbesartan 300 mg group.,IRMA 2 血压的变化,Subjects (%),Control (n=201),150 mg (n=195),300 mg (n=194),Irbesartan,9.7,5.2,14.9,RRR=39% P=0.08,RRR=70% P0.00
11、1,IRMA 2 主要终点 发生临床蛋白尿,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2 UAER恢复正常的患者的比例,Subjects (%),Control (n=201),150 mg (n=195),300 mg (n=194),Irbesartan,24,34,21,P=0.006,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,Viberti et al. Circulation 2002;106:6728,平均 BP变化 (mmHg),-11.2,-11.6
12、,-6.6,-6.5,SBP,DBP,UAER (g/min),0,10,20,30,40,50,60,70,缬沙坦,氨氯地平,p 0.001,基线,缬沙坦 24 Wks,氨氯地平 24 Wks,The MARVAL Study,0,2,4,6,8,10,12,缬沙坦和氨氯地平在2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者对血压和AER的影响,MARVAL：缬沙坦降低微量白蛋白尿,Novartis, Data on File,周,UAER变化（%）,氨氯地平,缬沙坦,0,4,8,12,18,24,-60,-40,-20,0,20,P 0.001,-8%,-44%,降压以外的作用与糖尿病,VALUE: 收缩压
13、变化,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,缬沙坦 (N= 7649),氨氯地平 (N = 7596),135,140,145,150,155,mmHg,月,(或末次随访),不同时间和治疗组坐位 SBP,基线,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,mmHg,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,月,(或末次随访),5.0,缬沙坦和氨氯地平两组 SBP 差,1.0,VALUE: 舒张压变化,Julius S et al. Lancet.
14、June 2004;363.,缬沙坦 (N= 7649),氨氯地平 (N = 7596),mmHg,月,(或末次随访),不同时间和治疗组坐位 DBP,mmHg,基线,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,75,85,80,90,0,1.0,2.0,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,月,(或末次随访),3.0,缬沙坦和氨氯地平两组 DBP 差,1.0,4.0,5.0,VALUE: 新发糖尿病,新发糖尿病的患者比例 (% ),Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,0,2,
15、4,6,8,10,12,14,缬沙坦为基础的治疗方案 (n = 7649),氨氯地平为基础的治疗方案 (n = 7596),13.1%,16.4%,16,18,P 0.0001,23%,VALUE: 药物治疗对糖代谢参数的影响,Kjeldsen et al. J Hypertension 2006;24:140512,GLUT4 Protein/Actin Protein (au),缬沙坦在STZ糖尿病大鼠对比目鱼肌GLUT4 mRNA和蛋白表达水平的影响,GLUT4 mRNA/-Actin MRNA (au),正常大鼠,STZ糖尿病大鼠对照,STZ糖尿病大鼠缬沙坦治疗,0,0.2,0.4,0
16、.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,0,0.1,0.2,0.3,0.4,*,*,Mean + SE (n = 6/group). au = arbitrary units; STZ = streptozotocin *p0.01 compared with vehicle-treated normal rat,Chan et al. J Hypertens 2003;21:7619,缬沙坦增加外周组织对葡萄糖的利用,正常大鼠,STZ糖尿病大鼠对照,STZ糖尿病大鼠缬沙坦治疗,依治疗意愿,LIFE: 新诊断糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,校正后危险性下降 25 %, p0.001
17、未校正危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到达终点比率,降压以外的作用与心房颤动,6.7%,5.5%,7.9%,5.1%,安慰剂 坎地沙坦 安慰剂 坎地沙坦 事件/治疗的患者 215/3221 177/3225 174/2190 113/2205 OR/HR 0.81 0.63 95% CI 0.660.99 0.490.81 P 0.048 0.0003,10 8 6 4 2 0,CHARM,Val-HeFT,安慰剂 ARBs,Pa
18、tients (%),CHARM and Val-HeFT: ARB预防心房颤动,Ducharme et al. Am Heart J 2006;151;98591; Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:54857,Val-HeFT 亚组分析 基线时无房颤的病人 缬沙坦显著降低新发房颤,代文组 n=2205; 安慰剂组n=2190; Maggioni A. Am Heart J 2005;149:548-57,RRR 37%,35,缬沙坦和氨氯地平治疗组新发房颤患者治疗后血压的变化,ESH 2006,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,SBP,
19、DBP,血压下降 mm HG,缬沙坦,氨氯地平,36,持续性心房颤动,ESH 2006,Value研究: 缬沙坦显著降低新发和持续性房颤：16%和32%,2.60%,4.34%,1.97%,2.60%,3.67%,1.35%,0%,5%,10%,基线期,治疗期 新发房颤,持续性房颤,以氨氯地平为基础的治疗方案 n=6888,以缬沙坦为基础的治疗方案 N=6872,Schmieder R, et al. Circulation 2006;114 (Suppl II): (2756),p= 0.044,p= 0.005,发生率,LIFE: 新发心房颤动,Dahloff B. et al ESC 2
20、003,Valsartan-Amlodipine vs Atenolol-Amlodipine Prevention of A Fib Recurrence in Hypertensive Diabetic Patients 研究设计,高血压病人 (SBP 130 80 100 mm Hg) 2型糖尿病控制良好 (HbA1c 7%)在过去的6个月中心电图显示至少2次以上的房颤发作，入选时为窦性心率,缬沙坦 氨氯地平 160 mg/2.5 -10 mg (n=112),首要终点: 评估两个治疗组在房颤高危病人中对房颤复发的预防作用， 12周的剂量调整期，1年的随访观察期,阿替洛尔 氨氯地平 10
21、0 mg/2.5 - 10 mg (n=109),1周安慰剂洗脱 1:1 随机 (n=250),Fogari R, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):789 (3695),缬沙坦 氨氯地平vs 阿替洛尔-氨氯地平在高血压糖尿病病人中预防房颤的复发,154,96,155,95,126,76,128,78,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,SBP,DBP,SBP,SBP,mm Hg,治疗前的血压,治疗后的血压,缬沙坦-氨氯地平 (n=112),阿替洛尔-氨氯地平(n=109),Fogari R, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):789 (3695),14%,41%,缬沙坦-,氨氯地平,阿替洛尔-,氨氯地平,房颤发作*,* 研究时间1年 P 0.01,代文显著降低房颤的复发,总 结,血压下降是评价降血压疗效的最主要指标，降压以外的保护作用仍然是目前讨论的热点问题 研究表明降压以外的保护作用不可否定。在对卒中、尿蛋白、新发糖尿病、房颤发病方面拥有最多的循证医学证据 仍然需要设计精密的临床研究，在获得相同血压下降的前提下，才能准确地评价药物降压以外的保护作用,