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1、慢性心衰的药物治疗,Huwei College student of SSMU Ruijin hospital,Heart Failure,心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。据我国50家医院住院病例调查，心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率却占40%，提示预后严重。,Heart Failure,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤(心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症)，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血功能低下 ，不能满足周围组织需要的临床综合征。,Heart Failure,心力衰竭是一种进行性的病变，一旦起始以后
2、，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展(self-perpetuating)。,Heart Failure,目前已明确，导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化心肌细胞肥大、凋亡，胚胎基因和蛋白质的再表达，心肌细胞外基质量和组成的变化。,慢性心力衰竭的策略和目标,慢性心力衰竭的治疗在过去10年中已有了非常值得注意的转变，从短期血液动力学药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。 心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重塑的机制，阻断相关神经体液因
3、子（ NE AngII ADP ANP BNP）的作用，防止和延缓心肌重塑的发展，从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。,抗慢性新功能不全药物分类,、肯定为标准治疗的药物 利尿剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 受体阻滞剂 洋地黄制剂,抗慢性心功能不全药物分类,、其他药物 醛固酮拮抗剂 Ang受体阻滞剂 钙拮抗剂 非强心苷类正性肌力药,一、利尿剂,治疗作用：减少血容量、减轻周围组织水肿、减轻心脏前负荷、减轻肺淤血;排钠，降低血管张力，减轻心脏后负荷，增加心排量而改善左心室功能。,一、利尿剂,分类： 高效能利尿药：呋塞米、布美他尼、依他尼酸 中效能利尿药：氢氯噻嗪、氯噻酮 低效能利尿药：螺内酯、
4、氨奔蝶啶、阿米洛力,高效能利尿药,药理作用：作用于髓袢升支粗段，阻碍Na+-K+-2Cl-同向专运体重吸收，产生迅速而强大的利尿作用。 临床应用：严重水肿、剂型肺水肿、急性肾功能不全,高效能利尿药,不良反应： 水与电解质失衡：以低钾最为常见，若同时伴有低镁则单纯不钾不易纠正。 耳毒性：可能与内耳淋巴液电解质成分改变有关，故应避免与氨基糖苷类抗生素合用。 其他：可竞争性抑制尿酸排泄，故禁用与痛风。,中效能利尿药,药理作用：作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管起始段，抑制Na+-Cl-重吸收 临床应用：利尿作用、降压作用和抗利尿作用（治疗垂体性尿崩症，机制未明）,中效能利尿药,不良反应： 水与电解质
5、失衡：以低钾最为常见 代谢性障碍：长期应用引起高血糖、高脂血症、高尿酸血症，肾功能减退者血尿素氮升高，故痛风患者慎用，肾功能不全者禁用 过敏反应,低效能利尿药：,药理作用：螺内酯作用于远曲小管末端和集合管，竞争性抑制醛固酮，抑制Na+重吸收和K+分泌，氨奔蝶啶、阿米洛力作用类似 临床应用：螺内酯利尿作用弱、缓慢而持久，且具有保钾功能 不良反应：高血钾、性激素样作用,心力衰竭时利尿剂的应用要点,所有心力衰竭患者，有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂。NYHA心功能级患者一般不需应用利尿剂。 应用利尿剂后心力衰竭症状得到控制，临床状态稳定，亦不能将利尿剂作为单一治疗。一般应与ACE
6、抑制剂和-受体阻滞剂联合应用。 氯噻嗪适用于轻度液体潴留、肾功能正常的心力衰竭患者，如有显著液体潴留，特别当有肾功能损害时，宜选用襻利尿剂如呋噻米 利尿剂通常从小剂量开始(氢氧噻嗪25mg/d，呋噻米20mg/d)逐渐加量，氯噻嗪100mg/d，已达最大效应，呋噻米剂量不受限制。,心力衰竭时利尿剂的应用要点,一旦病情控制(肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定)。即可以最小有效量长期维持，一般需无限期使用。在长期维持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。 每日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。 利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心力衰竭药物的疗效和不良反应。如利尿剂用量不足致
7、液体潴留可减弱ACEI的疗效和增加-受体阻滞剂治疗的危险。反之，剂量过大引起血容量减少，可增加ACEI和血管扩张剂的低血压反应及ACEI和Ang受体阻滞剂出现肾功能不全的危险。,心力衰竭时利尿剂的应用要点,在应用利尿剂过程中，如出现低血压和氮质血症而患者已无液体潴留，则可能是利尿过量、血容量减少所致，应减少利尿剂剂量。如患者有持续液体潴留，则低血压和氮质血症很可能是心力衰竭恶化，终末器官灌注不足的表现，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。 出现利尿剂抵抗时(常伴有心力衰竭恶化)，可用以下方法：(1)静脉给予利尿剂，如呋噻咪持续静滴(15mg/h)。(2)2种或2种以上
8、利尿剂联合应用。(3)应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺(25gkg-1min-1)。,血管紧张素转换酶抑制剂,药理作用： 作用于RAS系统，抑制Ang，降低血管张力；抑制醛固酮，促进水钠排泄，减少血容量 作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，扩血管。,临床试验结果,SOLVD(Studies Of Left Ventricular Dysfunction)试验对象为2569例缺血性或非缺血性心肌病伴轻、中度心力衰竭患者(NYHA心功能级和级)，平均随访41个月。结果证实依那普利可降低总病死率16%(一级终点)(P0.0036)，降低因心力衰竭住院或死亡危险的
9、26%(P0.0001)。,ACEI临床应用,适应证：(1)所有左心室收缩功能不全(LVEF40%的患者，均可应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受；无症状的左室收缩功能不全(NYHA心功能级)患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；伴有体液潴留者应与利尿剂合用。(2)适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗，不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者，只有长期治疗才有可能降低病死率,ACEI临床应用,禁忌证或须慎用ACEI的情况：对ACEI曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACEI 。以下情况须慎用：(1)双侧肾动脉狭窄。(
10、2)血肌酐水平显著升高225.2mol/L(3mg/dl)。(3)高血钾症(5.5mmol/L)。(4)低血压(收缩压90mmHg)，低血压患者需经其他处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACEI。,ACEI临床应用,应用方法： (1)起始剂量和递增方法：治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量。因液体潴留可减弱ACE抑制剂的疗效；而容量不足又可加剧ACE抑制剂的不良反应。ACE抑制剂应用的基本原则是从很小剂量起始，逐渐递增，直至达到目标剂量 (2)目标剂量和最大耐受剂量：在上述的随机对照临床试验中，ACE抑制剂的剂量不是根据患者治疗反应而定的，而是达到了规定的目标剂量。,ACEI临床应用,应用
11、方法： (3)维持应用：一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，应终生使用。ACE抑制剂的良好治疗反应通常要到12个月或更长时间才显示出来，但即使症状改善并不明显，仍应长期维持治疗，以减少死亡或住院的危险性。 (4)不同类型ACE抑制剂的效果和选择： ACE抑制剂治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物，各种ACE抑制剂仅有药动学参数的差别而对心力衰竭患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。,常用ACE抑制剂的参考剂量,ACEI临床应用,不良反应 ： 与Ang抑制有关的不良反应包括：低血压、肾功能恶化、钾潴留 激肽积聚有关的不良反应，如咳嗽和血管性水肿。,-受体阻滞剂,药理作用： 减慢心率和控制
12、心律失常，降低心肌耗氧量； 防止和逆转肾上腺素介导的心肌重塑,-受体阻滞剂,分类： 选择性1-受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔 兼有1、和1受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛、布新洛尔(bucindolol),临床试验结果,美托洛尔：MERIT共入选3 991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能级患者，平均随访18个月。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34%(P0.006)而提前结束试验。此外，心血管死亡率降低38%(P0.00003)，心力衰竭引起的死亡降低49%(P0.0023)，特别是猝死下降了41%(P 0.0002)。亚组分析显示，795例LVEF25%(平均19%)，NYHA心
13、功能级严重心力衰竭患者，美托洛尔缓释片组(n399)与安慰剂组(n396)的年死亡率分别为11.7%和19.1%,死亡危险性降低39%(P 0.0086)，猝死降低45%(P 0.024)。,临床试验结果,卡维地洛：US卡维地洛试验由四项试验组成，共入选1094例缺血性或非缺血性心肌病患者。其中3、4项试验均未能达到预定的主要终点，即改善运动耐量，但均降低死亡和住院的复合危险性(二极终点)。有关存活率的综合分析，安慰剂组死亡率7.8%(n31)，卡维地洛组死亡率3.2%(n22)，卡维地洛组降低死亡危险性65%(P0.0001)(非事先设定的终点)，因而提前结束试验。COPERNICUS试验入
14、选2289例休息或轻微活动时有心力衰竭症状，LVEF25%(平均19.8%)的严重心力衰竭患者，平均随访10.4个月，安慰剂组年死亡率19.7%，卡维地洛组显著降低死亡率35%(P0.0014)而提前结束试验。,临床应用,适应证： 所有NYHA心功能、级患者病情稳定，LVEF40%者，均必须应用-受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。 应在ACE抑制剂和利尿剂的基础上加用-受体阻滞剂，洋地黄亦可应用。 虽然-受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状，但有资料表明糖尿病患者获益更多，所以心力衰竭伴糖尿病者仍可应用。,临床应用,禁忌证：支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率60次/min）、二度及以上房室传导阻滞(除
15、非已安装起搏器)均不能应用。,临床应用,注意点： 充分应用ACEI、利尿剂、洋地黄等控制心衰，在血流动力学稳定基础上应用，保持干体重不变时开始使用 小剂量开始，缓慢递增到最大耐受剂量或靶剂量,临床应用,即使注意以上各点，仍有病人在使用1个月内心衰加重，常被误认为对心脏的负心肌力作用所致，实际多由于对肾脏血流影响，导致水中加中所致，使用利尿剂或小剂量多巴胺扩张肾血管可改善血流动力学。 卡维地洛与美托洛尔相比，不明显减少心排量和肾学流量，并有降血脂和抗氧化功能。,洋地黄制剂,药理作用：通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，细胞内Ca2+
16、水平提高，从而发挥正性肌力作用,临床试验结果,一些安慰剂对照的临床试验结果均显示，轻、中度心力衰竭患者经13个月的地高辛治疗，能改善症状和心功能，提高生活质量和运动耐量，不论基础心律是窦性心律或心房颤动、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ACE抑制剂、心力衰竭患者均能从地高辛治疗中获益。 然而，所有随访时间较短的临床试验不能提供地高辛能否改善心力衰竭存活率和疾病进展的证据。,临床应用,洋地黄在心力衰竭治疗中的作用：鉴于地高辛对心力衰竭死亡率的下降没有作用，不存在推迟使用会影响存活率的可能性，因此地高辛的早期应用并非必要。建议先使用那些能减少死亡和住院危险的药物(ACE抑制剂和-受体阻滞剂)
17、，如果症状仍持续存在，则加用地高辛。,临床应用,尽管-受体阻滞剂对于控制运动时心室率的增加可能较为有效，然而地高辛更适宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者。,临床应用,地高辛的使用方法：目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法，即维持量疗法，0.1250.25mg/d,临床应用,不良反应： 心律失常(期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞)。(2)胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)。(3)神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。这些不良反应常出现在血清地高辛浓度2.0ng/ml时 治疗-中毒窗口并不如以往所认识之狭窄，多数患者能耐受长期治疗。,临床应用,中毒的治疗： 立即停用洋地黄及
18、导致钾盐丢失的药物 补充钾盐及镁盐（IIIII度房室传导阻滞禁用） 心律失常的处理：快速型心律失常用利多卡因或苯妥英钠缓慢静注；缓慢型心律失常用用阿托品。,醛固酮拮抗剂螺内酯,药理作用：阻断过度激活的组织RAS系统，抑制醛固酮对心肌的毒性作用 临床应用建议 ：对近期或目前为NYHA心功能级心力衰竭患者，可考虑应用小剂量的螺内酯20mg/d。至于醛固酮拮抗剂在轻、中度心力衰竭的有效性和安全性则尚有待确定。,Ang受体阻滞剂,药理作用： 与ACE抑制剂不同，Ang受体阻滞剂(ARB)可阻断经ACE和非ACE途径产生的Ang和Ang1受体结合。因此理论上此类药物对Ang不良作用的阻断比ACE抑制剂更
19、直接、更完全。 ARB对缓激肽的代谢无影响，因此不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能对心力衰竭有利的作用，但也不会产生可能与之有关的咳嗽不良反应。应用ARB治疗心力衰竭希望疗效至少等同于ACE抑制剂，而不良反应更少,Ang受体阻滞剂,临床应用建议 ： ARB治疗心力衰竭有效，但其效应是否相当于或是优于ACE抑制剂尚未定论，当前仍不宜以ARB取代ACE抑制剂广泛用于心力衰竭治疗。 ARB可用于不能耐受ACE抑制剂不良反应的心力衰竭患者，如有咳嗽、血管性水肿时。,钙拮抗剂,钙拮抗剂是一类特殊的血管扩张剂，它们具有扩张全身和冠状动脉循环的阻力型动脉血管的作用。这些作用在理论上应可改善心脏作功和缓解心肌
20、缺血，但对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用。临床上应用钙拮抗剂未改善心力衰竭患者的症状或提高其运动耐量，短期和长期使用这类药物治疗可导致严重的不良心血管反应。,非强心苷类正性肌力药,-受体激动剂：多巴胺、多巴酚丁胺 小剂量扩血管，提高肾血流灌注，大剂量则收缩外周血管，增加后负荷。 多巴酚丁胺较之多巴胺不良反应为少。 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 抑制cAMP降解而提高心肌细胞内cAMP浓度，使得Ca2+从肌浆网中动员出来，产生正性肌力作用。 短期应用有良好的血液动力学效应。然而长期口服时，不仅不能改善症状或临床情况，反能增加死亡率。,心力衰竭患者治疗流程图：,确定慢性收缩性心力衰竭的
21、诊断 (左室心腔增大，LVEF40%) 去除或缓解基本病因和诱因 (瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定) (冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定) 判断液体潴留情况,心力衰竭患者治疗流程(续）：,利尿剂 ACE抑制剂 (滴定至病情控制后长期维持，即肺 (NYHA、级) 部啰音消失、水肿消退、体重恒定) 阻滞剂 地高辛 (主要为NYHA、级) (NYHA、级) 醛固酮拮抗剂 (NYHA 级),Reference:,中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会 : 慢性收缩性心力衰竭治疗建议 美国ACTION-HF：慢性心力衰竭治疗的共识建议(1999) 欧洲心脏病学会心力衰竭工作组：心力衰竭的治疗(1997，2001) 人民卫生出版社7年制规划教材：内科学,Thank U and very much!,