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1、1,定量药理学的发展及其在新药研制 与临床合理用药中的应用,2,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPK） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）,3,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,涉及学科 解剖学、生理学和病理学
2、 药理学 临床治疗学 生物统计学 管理与法规科学 计算机科学,4,新药研制的分期,5,当前新药研制所处的严峻环境 成本与时间,10,00030,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床 约需15年 平均10亿美元,6,当前新药研制所处的严峻环境 成本逐年上升，产出逐年下降,7,当前新药研制所处的严峻环境 反映景气水平的制药指数一路下滑,8,当前新药研制所处的严峻环境 新药上市越来越难（社会关注，科学标准）,9,当前新药研制所处的严峻环境 进入I期和II期的药物依然面临高幅淘汰,10,0,5,10,15,20 yr,当前新药研制所处的严峻环境 上市后的专利保护较一般产品短,11,当前新药研制
3、所处的严峻环境 高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫,12,“It is not the strongest species that survive, nor the most intelligent, but the ones most responsive to change”,Charles Darwin,“能够存活下来的种属，既不是最强壮的也不是最聪慧的，而是那些对于变化能够产生应对的。”,面对当前新药研制所处的严峻环境 我们应该，并且能够做什么？,13,出路在哪里？ 生物技术药物 强调和应用生物标记物 （Biomarkers） “基于模型的药物开发”（Model Based Drug
4、Development，MBDD) 增加对于“收益/风险”的理解和权衡 ,14,定量药理学 Pharmacometrics,15,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）,16,定量药理学(Pharmacometrics) 定
5、量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,涉及学科 解剖学、生理学和病理学 药理学 临床治疗学 生物统计学 管理与法规科学 计算机科学,17,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,It is only when mathematics applied to it that a science is mature. 一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。 拉法格:忆马克思,18,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,主要应用领域（模型化与仿真） 新药研究与开发 临床合理用药 药物-药物间相互作用
6、 计算方法 计算机应用软件,19,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,历史沿革 1970年代-Pharmacometrics 1970年代-群体药物动力学/NONMEM 1970/80年代-药物动力学/药效动力学 美国的FDA/CDER 1987-生物药剂学部门（Division of Biopharmaceutics） 2009-定量药理学部门（Division of Pharmacometrics）,20,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,历史沿革 (中国) 1980-中国数学药理学会成立 -
7、 quantitative pharmacology 每2年举办一届全国数学药理学学会 每年1届数学药理学讲习班 研制的计算机软件 - 3P87, 3P97, DAS等,21,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）,22,生
8、物药剂学,研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的理化性质与剂型因素，生物因素与药效之间相互作用的学科。,23,生物药剂学 吸收、分布、代谢、排泄(ADME过程),24,药物经消化道的吸收过程,25,影响药物消化道吸收的因素 药物方面影响 1. 药物的理化性质 解离度、脂溶性、晶型、旋光度 2. 制剂因素 崩解速度、溶解速度、剂型、辅料与生产工艺 机体方面影响 1胃排空及肠蠕动功能 2血流量 3首过效应（first-pass effect） 4药物转运蛋白,26,P-糖蛋白（P-gp）的底物,27,药物的分布 组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合 体液的pH和药物的
9、理化性质 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障,28,血脑屏障,29,药物I相生物转化反应的主要例子,药物的代谢,30,II相生物转化反应的主要药物,药物的代谢,31,影响药物生物转化因素 遗传因素 肝药酶的诱导剂和抑制剂 P-糖蛋白 其他因素 年龄、疾病、心、肝及肾脏疾病、血流量,32,药物的排泄,33,生物药剂学研究内容的归纳总结,34,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（
10、Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）,35,群体药物动力学的基本原理及其应用,36,研究群体药物动力学的目的 -更加深入完整地了解药物的体内过程,观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响 分别评估个体间、个体内随机变异性的影响,37,群体,亚群体i,个体j,药物动力学中群体、亚群体与个体的关系,群体,亚群体,个体,38,某药物静脉给药时服从一室模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关
11、关系。,X, V,iv,K,Xo,群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较一室模型静脉给药,39,普通药物动力学表达方法,i:亚群体/个体序号* pop:群体 k:采样点序号 BW: 体重校正系数 *:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异,40,群体药物动力学表达方法,i:亚群体序号 pop:群体 j:个体序号 : 参数的个体间变异 k:浓度值序号 : 模型误差(个体内/实验间变异),41,对药物体内过程可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象,固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异,42,固定效应因素 -可测量,相对稳定,生理学因素 年龄、性别
12、、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶)等 病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等 环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等,43,固定效应因素对药物体内过程的影响方式,连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能等 非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等,44,对药物体内过程可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象,固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异,45,随机效应因素 -难以测量,但符合某种分布特征,个体间随机变异 : N(0, 2) 个体内/实验间随机变异 : N(0, 2),未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不
13、易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差,46,个体间随机变异因素 (Eta) 对药物体内过程的影响,47,参数个体间变异的分布特征 -正态分布与对数正态分布,48,个体间随机变异 : N(0,2),Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值,49,个体内/实验间随机变异因素 (Epsilon)所反映的模型误差,50,个体内/实验间随机变异 :N(0,2),i:亚群体序号 Yobs：观测值 j:个体序号 Ypred:预测值 k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异),51,药物动力学中的常用研究方法,简单合并数据法与简单平均
14、数据法(NPD与NAD) 将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些数据均来自于同一个体。,标准两步法 (STS) 第一步: 对各个体数据分别拟合, 得出每一个体的药物动力学参数 第二步: 由个体参数求算群体平均, 方差和协方差等。,52,最小二乘法与扩展最小二乘法 (OLS与ELS),药物动力学中模型拟合常用算法,贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation) 贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 (前置分布) 来预测其今后发生的可能性 (后发概率),53,个体内模型(Intra-Indv/Inter-Occasion),个体间模型(Inter-Indv),群体药物动力学模型
15、,群体模型的构成,54,群体药物动力学的特点 -NONMEM法,对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析 各固定效应影响的统计学评价 个体间/个体内随机变异水平的定量评估 临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究,55,群体药物动力学的应用,临床药学 治疗药物监测 新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真,56,特殊人群临床药物动力学特征,儿童 新生儿 学龄期前后的儿童 老年人 妊娠与哺乳期妇女 妊娠期用药 哺乳期用药 特殊嗜好人群 吸烟者 饮酒者,57,儿童用药,严格掌握适应证，精心挑选药物 根据
16、儿童特点，选择给药途径 根据儿童不同阶段，严格掌握用药剂量 根据儿童生理特点，注意给药方法,严密观察儿童用药反应，防止产生不良反应,58,婴幼儿和儿童与成人剂量的折算,59,老年人的临床药物动力学,老年人的药动学特点 吸收 口腔粘膜吸收、胃肠道吸收、皮下和肌内注射 分布 代谢 排泄 老年人用药的一般原则 掌握用药指征，用药合理恰当 严格遵循个体化原则，审慎探索“最佳”剂量,60,妊娠期用药的药物动力学,妊娠期母体药动学 ADME 胎盘的药物转运与代谢 胎盘的药物转运 影响因素 胎盘的药物代谢 胎盘的药物吸收 胎儿的药动学 药物通过胎盘的影响因素 胎盘因素 母体药物动力学过程 药物理化性质 药物
17、的脂溶性和解离度、药物分子的大小,61,妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变,62,哺乳期用药的药物动力学,药物的乳汁分泌 药物的脂溶性、分子量、蛋白结合率、乳母体内药物浓度、血浆/乳汁的pH差 乳汁和婴儿体内的药物浓度 哺乳期禁用和慎用的药物 禁用于哺乳期的外用药物 哺乳期合理用药原则,63,妊娠期间可能影响药动学的母体生理学改变,64,其它特殊人群的临床药物动力学,吸烟者的临床药物动力学 ADME的影响 药效的影响 饮酒者的临床药物动力学 ADME的影响 药效的影响 肥胖者的临床药物动力学 ADME的影响 药效的影响,65,肥胖者体内药代动力学的特征,66,疾病状态下的临床药物动力学特征
18、 肝脏功能异常,CYP含量和活性下降 肝清除率下降 药物与血浆蛋白结合率降低 肝血流量减少 首过效应低下和生物利用度增加,67,疾病状态下的临床药物动力学特征 肾脏功能异常,药物的吸收减少以及生物利用度改变 药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变 药物的代谢发生改变 药物的排泄发生改变 机体对药物的感受性发生改变 血液透析对药代动力学的影响,68,疾病状态下的临床药物动力学特征 充血性心力衰竭和心肌梗死,药物吸收减少 表观分布容积减少 药物的代谢能力下降 脏器血流减少，药物消除变慢 首关效应减少、生物利用度增加,69,疾病状态下的临床药物动力学特征 内分泌疾病,甲状腺疾病 甲状腺功能亢进和低下
19、时药物动力学的改变 甲亢和甲低时药物动力学变化的临床意义 糖尿病 血浆蛋白结合减少 代谢酶活性下降 肾清除率增加,70,治疗药物监测,治疗指数低 在治疗浓度范围内存在非线性药物动力学特征 血药浓度个体差异大，如地高辛、他可莫司等 病人某种病理状况（如肝、肾功能损伤、蛋白水平降低等）导致体内过程发生显著改变 需要长期使用 合并用药产生相互作用导致药物动力学特征改变 怀疑药物中毒,71,临床监测药物品种,72,群体药物动力学的应用,临床药学 治疗药物监测,肾移植病人应用环孢A的 群体药物动力学研究,73,研究目的,以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药,7
20、4,群体药物动力学的模型化过程,检视数据 基础结构模型的建立 初始结构模型 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 最终模型的校验 内部验证 外部验证,75,实验设计,对象: 成年肾移植病人 给药: 100550 mg/日 采样时间: C0, C2 模型化工具: NONMEM,76,固定效应因素的背景分析,77,环孢A原始血药浓度-时间曲线 (部分),78,个体间/个体内变异模型,Base Model Statistical Model & Residual Random Effect Model Fixed Effect (
21、Covariate) Model,79,模型化过程的过程,80,CsA 最终群体药物动力学模型,Inter-indv: CVCL = 19.7% CVKA = 179% Intra-indv: Prop = 30.8% Addt = 42.4 ng/mL,81,OBS vs. PRED & IPRED,WRES vs. PRED, TIME & ID,82,Inter-Indv Variability versus Covariates Base Final Base Final,83,NONMEM法与刀切法计算结果的比较,模型验证（内部）,84,基础模型与最终模型预测误差的比较,模型验证（外
22、部）,85,CsA群体药物动力学模型的临床应用,模型仿真 个体化给药,86,通过软件C-TDM进行给药个体化,Covariant Info,Test Dose,12 Observations,Individual Parameters,Simulated Individual Concentration w/ 90% C.I.,C-TDM,Suggested Individualized Dose,Therapeutical Window,Population PK Model by NONMEM,87,查找,添加,删除,修改,预测,校正结果 打印报告,C-TDM中各功能模块,88,Predi
23、ction Curves by C-TDM (single dose) - population, sub-population and individual predictions,89,Simulation Curve by C-TDM w/ 90% C.I.,90,91,群体药物动力学的应用,临床药学 治疗药物监测 新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真,92,某药物的I期临床 群体药物动力学研究,93,血药浓度-时间曲线与志愿者背景信息,94,基础模型中各固定效应因素 之间的关系,95,基础模型的选择（一、二、三室）,96,基础模型的药物动力学参数
24、,97,基础模型的图形评价,98,基础模型中参数个体间变异与相关因素的关系,99,体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形比较,Model 302: Before BW adjustment for V1,Model 312: After BW adjustment for V1,100,模型化过程,101,最终群体药物动力学模型,102,最终群体药物动力学模型的参数,103,最终模型的图形评价,104,最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合曲线,105,最终模型的内部验证 以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到的目标函数,NONMEM法与Jackknife法 所得参数的比较,106,最
25、终模型的外部验证 建模组与验证组志愿者背景信息的比较,107,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,核心学科 生物药剂学（Biopharmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）,108,血药浓度与药效之间的关系,直接效应模型 (Direct Effect Modedel) 生物相模型 (Biopha
26、se Model) 间接效应模型 (Indirect Response Model, IDR) 其它模型,109,全或无反应，分级反应（非连续型反应） 梯度反应（连续型反应） 单剂量效应,血药浓度与药效之间的关系,110,Drug Response Curves,1) Curve A 2) Curve B - 逆时针滞后回线 (counter-clockwise hysteresis loop) 3) Curve C - 顺时针滞后回线 (clockwise hysteresis loop),111,1) Curve A,112,2) Curve B -Counter-clockwise hy
27、steresis loop,作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官 药效不是直接反应 药效来自于某一活性代谢产物 与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切,113,3) Curve C -Clockwise hysteresis loop,急性耐受性，去敏化负反馈调节 测定的是一没有活性的代谢产物 单剂量效应,114,Pharmacodynamic Model Michaelis-Menten Equation,115,Pharmacodynamic Model Sigmoid model (Hills equation),116,Pharmacodynamic
28、Model Sigmoid model (Hills equation),117,Pharmacodynamic Model Emax, EC50, and ,118,C=0 CEC50,Pharmacodynamic Model Sigmoid model (Hills equation),119,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model Biophase for time delay in PD effect,120,Basic Assumptions Biophase model,121,Basic Assumptions -Equations
29、,122,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - IDR: Four possible PD models,123,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - IDR: Expected Responses For the four models,124,Transcription,Translation,CYP3A1 protein,Degradation,CYP3A1 GENE,RE,Inducer,PXR,mRNA,Degradation,S,P,Hepatocyte,+,Cytoplasm,
30、Nucleus,Metabolite,DME,DME: drug metabolizing enzyme S: substrate P: product,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - at Cellular level,125,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - at Cellular level,126,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级反应（Categorical Response）,127,Pharmacokinet
31、ic/Pharmacodynamic Link Model - 分级反应：Logist回归概率,128,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 分级反应：概率拟合曲线,129,药物-药物间相互作用（Drug-Drug Interactions）的研究 瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK/PD,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 响应曲面模型（Response Surface Model）,130,观测结果 喉镜置入反应概率与两药物水平的关系,131,观测结果 喉镜置入反应概率与两药物
32、水平的关系,132,Area with less information for modeling, but desired drug combination for desired effect,Combination curve for 50% of maximum probability,观测结果 喉镜置入反应概率与两药物水平的关系,133,Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model - 响应曲面模型：不同药物间相互作用的响应曲面,Various response surfaces (A) Additive interaction between
33、 two agonists; (B) Supra-additive interaction between two agonists; (C) Infra-additive interaction between two agonists; (D) Partial agonist and full agonist; (E) Competitive agonist and full agonist; (F) Inverse agonist and full agonist.,134,定量药理学(Pharmacometrics) 定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科,核心学科 生物药剂学（Biop
34、harmaceutics） 群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPD） 药物动力学/药效动力学（Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, PK/PD） 模型化与仿真技术（Modeling & Simulation, M&S）,135,什么是模型化与仿真？,136,在临床各期中模型化与仿真的应用,137,Software Tools For PK & PKPD Analysis,NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL ,138,NewSPLOT - Graphically Interp
35、ret NONMEMs Output,139,NewSPLOT - Original Output of NONMEM,140,NewSPLOT - Diagnostic Plots,141,NewSPLOT - Explore the Fixed Effects,142,NewSPLOT - Distribution of ETAs and Fixed Effects,143,Software Tools For PK & PKPD Analysis,NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL ,144,PK-TOOL Parameter Transforma
36、tion,145,PK-TOOL Preliminary Modeling,146,Software Tools For PK & PKPD Analysis,NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL ,147,WinBMUPK Teach/Research Tool for PK/PD Modeling and Simulation,148,WinBMUPK Modeling or Simulation Output Window,149,Software Tools For PK & PKPD Analysis,NEWSPLOT PK_TOOL WinBM
37、UPK NONMEM_TOOL ,150,定量药理学与基于模型药物研发的国际研讨会 时间(初定): 10月20日, 2009 地址(初定): 北京大学医学部,151,基于模型的药物研发 药物研发中收益/风险的评价 模型化与仿真（M&S）在通过溶出法评估生物等效性中的作用 -应用M&S以节省时间，经费与不必要人体试验的实例 群体药物动力学的基本原理 中国当前PKPD研究现状 （初定）,152,桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及其应用 模型化与仿真在优化临床研发中的应用 非临床数据在支持早期临床试验计划设计以及继续/不继续(GO/ NO GO)决策中的优化应用 模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用 PKPD在新药研究与开发中的角色,153,Richard Lalonde Peter Milligan Jack Cook Bradley Marchant Piet Van Der Graaf Feng Guo,Wei Lu Ruiyuan Sun Qingshan Zheng Bei Hu,154,谢谢！,