非小细胞肺癌一线靶向治疗进展.ppt

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1、非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Nico van Zandwijk University of Sydney Australia,Zhengzhou 26-7-2008,非小细胞肺癌（NSCLC）的影响,Parkin D, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108; Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581592,欧洲肺癌的发病率和死亡率： 292 000新发病例 253 300死亡,全球肺癌的发病率和死亡率： 150万新发病例 118万死亡,80%以上的肺癌是NSCLC,NSCLC造成的挑战,NSCLC的治疗已取得显著进展

2、目前，以铂类为基础的联合化疗方案已难以继续提高疗效 大多数NSCLC患者为疾病晚期，预后不良 需要探索新的治疗方式以进一步改善预后,Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330353; Dimitroulis J, et al. Oncol Rep 2005;13:923930; Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:9298; Kelly K, et al. J Clin Oncol 2001;19:32103218; Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2002;20:

3、42854291,NSCLC的治疗策略,不可切除NSCLC的ASCO临床实践指南 （PS 01）,以铂类为基础的双药联合化疗 也可以选择不含铂类的双药方案 化疗不宜超过6个周期,Pfister, et al. J Clin Oncol 2004;22:330353,Kelly et al. J Clin Oncol 2001 Overall Survival (OS),Kelly, et al. J Clin Oncol 2001;19:32103218,以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台,Schiller et al., N Engl J Med 2002; 346: 9298,Months

4、,Overall Survival %,Schiller et al. NEJM 2002 Overall Survival,以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台,Months,Overall Survival %,Scagliotti et al., JCO 2002; Vol 20, No 21: 4285-4291,Scagliotti et al. JCO 2002 Overall Survival,以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台,OS: Cis/Pem vs. Cis/Gem (Phase III),Scagliotti et al JTO 2, 8 (Suppl 4), 308

5、(Abstr. PRS-03), 2007,以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台,Scagliotti et al JTO 2, 8 (Suppl 4), 308 (Abstr. PRS-03), 2007,NSCLC（非鳞癌）：Cis/Pem 按照预先计划进行的亚组分析,OS: Cis/Pem vs. Cis/Gem (Phase III),以铂类为基础化疗联合多种靶向治疗药物进行的临床实验均告失败,只有高度选择的患者群体才能获益 排除标准： 鳞癌，咯血，脑转移，未获控制的高血压 肺出血高危,* Primary Endpoint * Genentech Press Release, April

6、 20 2008 Sandler et al., NEJM 2006, 355, 2542-2550 Manegold et al., JCO 2007, 25, 18 (Suppl), 967 (abstr. 7514),贝伐单抗治疗NSCLC（非鳞癌）的概况,EGFR-expressing advanced NSCLC (n=86),Disease progression or unacceptable toxicity,Chemotherapy Cisplatin/vinorelbine cisplatin (80 mg/m2 day 1) + vinorelbine (25 mg/m2

7、 days 1 and 8) every 21 days,Randomization 1:1,Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗NSCLC Rosell et al. (LUCAS),Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369,Chemotherapy + ERBITUX ERBITUX (400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly) + cisplatin (80 mg/m2 day 1) + vinorelbine (25 mg/m2 days 1 and 8) every 21

8、days,Phase II,n = 43,n = 43,与单纯化疗相比，联合应用Erbitux： RR提高7%（增加25%） OS延长1个月,Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗NSCLC Rosell et al. (LUCAS),Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369,40 36,29 25,19 17,14 11,12 8,8 3,0,3,6,9,12,15,18,21,Survival time,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,24,7 0,3 0,Patients at risk,43

9、 43,ERBITUX + cisplatin/vinorelbine,Cisplatin/vinorelbine only,Cis/Vino,Cis/Vino + ERBITUX,Median OS, months 95% CI,Cis/Vino + ERBITUX (n=43) 8.3 6.19.9,Cis/Vino (n=43) 7.3 5.6 9.5,Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369,Overall survival (%),Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗NSCLC Rosell et al. (LUCAS)

10、: Overall Survival (OS),Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗NSCLC Butts et al.,主要观察终点：RR,Gem 1250 mg/m2 d1, 8, Cis 75 mg/m2 d1 q3w or Gem 1000 mg/m2, Carbo AUC 5,N=65,N=66,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785,Gem 1250 mg/m2 d1, 8, Cisplatin 75 mg/m2 d1, q3w or Gem 1000 mg/m2, Carboplatin AUC

11、5 + ERBITUX 400 mg/m2 week 1, and 250 mg/m2 weekly,R,Phase II,18,28,0,5,10,15,20,25,30,Response rate (%),Gem/platinum (n=66),Gem/platinum + Erbitux (n=65),加用Erbitux后： RR提高10%（增加56%） PFS增加1个月,Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗NSCLC Butts et al.：疗效,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785,p=0.004

12、,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,12,20,Months,Overall survival (%),6,OS,加用Erbitux后：OS延长2.7个月,9.3,10,Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗NSCLC Butts et al.：疗效,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785,12.0,1年OS率 18% 对比 28%,CT + Erbitux,Taxanes/carboplatin + Erbitux一线治疗NSCLC Lynch et al.,

13、n=338,n=338,NSCLC Stage IIIB/IV,Paclitaxel 225 mg/m2 OR Docetaxel 75 mg/m2 + carboplatin AUC 6 every 3 weeks,ERBITUX initial dose 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly + Paclitaxel 225 mg/m2 OR Docetaxel 75 mg/m2 + carboplatin AUC 6 every 3 weeks,主要观察终点：PFS 在设盲情况下由独立放射学评价委员会（IRRC）确定 次要观察终点：RR, OS, 生活质量（Qo

14、L）和安全性,Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007,Phase III,加用Erbitux：RR 提高9%（增加53%） 独立评价委员会确定的PFS无显著性差异 OS正在评价当中,Taxanes/carboplatin + Erbitux一线治疗NSCLC Lynch et al.,Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated informatio

15、n presented at WCLC 2007,Erbitux一线治疗NSCLC的临床实验结果具有一致性,Rosell R. et al, Ann Oncol 2008;19:362369 Butts C. et al, J Clin Oncol 2007;25:57775785 Lynch T. et al, J Thorac Oncol 2007;2 (Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007 Pirker R. et al, J Clin Oncol 2008;18S Abstract 3,近期重要的N

16、SCLC一线治疗实验结果,* 白种人中的数据,作为治疗靶点的表皮生长因子受体（EGFR）,在多种肿瘤中均有表达，NSCLC的表达率超过80% EGFR表达与肿瘤生长、转移和预后不良相关 阻断EGFR信号传导通路有可能改善NSCLC的预后,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),西妥昔单抗（爱必妥）,IgG1 单克隆抗体 结合EGFR 阻断信号传导 促进受体内化和降解 免疫学机制，例如：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 已经成为结直肠癌（CRC）和头颈部肿瘤（HNC）的标准治疗方式之一,Pirkir et al. J Cl

17、in Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),FLEX的合理性 LUCAS: 一线治疗非小细胞肺癌的II期随机研究,FLEX 研究目的,证明在晚期NSCLC的一线治疗中,与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗的总生存期（OS）获益更多,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),FLEX 实验设计,FLEX 研究终点,主要研究终点 总生存期 次要研究终点: 有效率 无进展生存期 疾病控制 生活质量 安全性,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),FLEX

18、 统计学考虑,样本量计1100名病人,845件事件,基于以下假设 Hazard ratio 0.8 90%效力,显著水平a=0.05(对侧检验) 入组阶段历时17个月,随访14个月 分层比较: ECOG PS0/1 vs PS 2 湿性IIIB期 vs IV期 由独立数据安全监测委员会进行两次中期安全性评估 疗效分析基于全体随机入组的意向治疗人群(ITT),Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),FLEX 主要入组标准,IIIB/IV期非小细胞肺癌 任何组织学分型 免疫组化检测的EGFR表达（1 阳性肿瘤细胞） 年龄18岁 ECO

19、G PS0/1 和 PS2 无已知的脑转移 既往未进行过化疗或抗EGFR治疗,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),FLEX患者基线特征,患者治疗情况,FLEX临床试验后抗肿瘤治疗,FLEX预先设定的亚组分析,在所有主要亚组中都可见生存获益: ECOG PS 吸烟状态 组织学类型 性别 年龄 肿瘤分期,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),FLEX种族差异,FLEX亚洲人亚组分析(n=121),FLEX安全性,Pirkir et al. J Clin Oncol.

20、 2008, 18S. (Abstract 3),1 p0.05 2 无4级皮疹,FLEX 总结,西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线化疗与单用化疗比较，用于EGFR表达的晚期非小细胞肺癌显示了更佳的生存获益 痤疮样皮疹,是西妥昔单抗的主要副反应，可预见、同时可以控制,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),结 论,西妥昔单抗与铂类为基础化疗方案联合治疗创立了晚期NSCLC一线治疗的新标准 西妥昔单抗为更早期的非小细胞肺癌患者提供新的治疗机会,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),整体结论,化疗的疗效水平已达平台期 选择哪些NSCLC病例进行全身治疗正逐渐成为一个越来越重要的问题 85%的NSCLC患者能够从西妥昔单抗联合标准化疗的治疗方式中获益 在多年徘徊之后，NSCLC的治疗终于获得进展 K-ras突变状态等接受西妥昔单抗治疗的选择标准仍需继续研究,