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1、骨髓增生异常综合症的分类 预后积分和治疗现状,河北医科大学第二医院血液科 林凤茹,随着医学不断发展，对MDS的了解更为深入，2001年和2008年WHO对MDS分类进行了制定和修订。将MDS与AML原始细胞界定为20%，20%为MDS，20%为AML，已广为采纳。,Lin Feng-Ru,2008年WHO-MDS分类,1. 难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）： Hb100g/L； ANC1.8109/L； PLT100109/L。 发育异常细胞占该系细胞中10%。,Lin Feng-Ru,RCUD 的PB、BM及亚型： PB：单系或双系血细胞减少，无或1%原始细胞； BM：单系发育异常
2、，原始细胞5%，环状铁粒幼细胞（幼红细胞含铁粒5个，围核排列1/3核周）15%有核红细胞。 三个亚型：难治性贫血（RA），难治性中性粒细胞减少（RN），难治性血小板减少（RT）。,2008年WHO-MDS分类,Lin Feng-Ru,2. 环状铁粒幼细胞难治性贫血（RARS）： PB：贫血，无原始细胞； BM：仅红系发育异常，原始细胞5%，环状铁粒幼细胞15%。,2008年WHO-MDS分类,Lin Feng-Ru,3. 难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）： PB：一系、两系或全血细胞减少，无或1%原始细胞，无Auer小体，单核细胞绝对数（AMC）1109/L； BM：2系发育异常，原
3、始细胞5%，无Auer小体，15%环状铁粒幼细胞。,2008年WHO-MDS分类,Lin Feng-Ru,4. 原始细胞过多难治性贫血1（RAEB1）： PB：一系，两系或全血细胞减少，原始细胞5%，无Auer小体，AMC1109/L； BM：一系或多系发育异常，原始细胞59%，无Auer小体。,2008年WHO-MDS分类,Lin Feng-Ru,5. 原始细胞过多难治性贫血2（RAEB2）： PB：一系、两系或全血细胞减少，原始细胞519%，有或无Auer小体，AMC1109/L； BM：一系或多系发育异常，原始细胞1019%，有或无Auer。,2008年WHO-MDS分类,Lin Fen
4、g-Ru,6. MDS不能分类（MDS-U）： PB：血细胞减少，原始细胞1%； BM：1系发育异常细胞10%，原始细胞 5%。,2008年WHO-MDS分类,Lin Feng-Ru,7. 孤立性del (5q )MDS (5q- 综合症) ： PB：贫血，PLT数正常或增多，无或1%原始细胞； BM：巨核细胞（核不分叶或少分叶）数正常或增多，原始细胞5%，无Auer小体，细胞遗传学异常只有del (5q )。,2008年WHO-MDS分类,Lin Feng-Ru,Lin Feng-Ru,国际预后积分系统（IPSS）,积 分 0 0.5 1 1.5 2.0 外周血细胞减少 无或1系减少 2或3
5、系减少 - - - Hb100g/L ANC1.5109/L PLT100109/L 骨髓原始细胞（） 5 510 - 1120 2130 细胞遗传学 良好 中间 不良 - - 良好核型（正常， 5q_,20q_,-Y） 中间核型（8,其他） 不良核型（-7, 复杂异常3个）,Lin Feng-Ru,根据IPSS危险度评分判断MDS预后,积 分 危险度 中数生存（年）中数转白（年） 0 低危 5.7 9.4 0.51 中危1 3.5 3.3 1.52 中危2 1.2 1.1 2.5 高危 0.4 0.2 IPSS适用于MDS按FAB分型,Lin Feng-Ru,WHO提出MDS预后积分系统（W
6、PSS）,积 分 0 1 2 3 MDS RA RCMD RAEB-1 RAEB-2 RARS RCMD-RS 5q_综合征 核型 良好 中间 不良 输血需要 不 定期,根据WPSS危险度评分判断MDS预后,积分 危险度 中数生存（月）转白率（） 0 极低危 136 7 1 低危 63 2 中危 44 34 高危 19 56 极高危 8 50 WPSS适用于MDS按WHO分型,MDS的细胞病态造血,(a)外周血片中见幼粒；(b)幼红细胞,MDS的细胞病态造血,外周血片见幼红、幼粒细胞，巨型成熟红细胞,MDS的细胞病态造血,(a) 核分叶过少(Pelger-Het样畸形)；(b) 胞质中颗粒过少
7、；(c) 环形杆状核；(d) 粒系巨幼变,MDS的细胞病态造血,各 阶 段 双 核 粒 细 胞,MDS的细胞病态造血,粒 系 细 胞 核 畸 形,MDS的细胞病态造血,粒 系 细 胞 核 分 叶 受 阻,MDS的细胞病态造血,(a)粒系细胞分叶受阻(Pelger-Het样畸形)、颗粒过多；(b)分叶过多；(c)颗粒缺如；(d)颗粒过多,MDS的细胞病态造血,骨髓涂片中见母子核幼红细胞,MDS的细胞病态造血,多 核 幼 红 细 胞，核 大 小 不 一,MDS的细胞病态造血,巨 红 细 胞 伴 嗜 碱 性 点 彩,MDS的细胞病态造血,多 核 幼 红 细 胞,MDS的细胞病态造血,(a) 单圆核巨
8、核细胞；(b) 双圆核巨核细胞,Lin Feng-Ru,MDS的治疗现状,低危组： 低危组和中危-1组 的MDS较少进展到 AML，中位生存期较 长。 治疗目的： 提高生存质量、提高 外周血细胞数、纠正 贫血、出血和感染。,高危组： 中危2组和高危组的MDS较多的进展到AML，中位生存期较短。 治疗目的： 根除病态造血克隆并恢复正常造血。,Lin Feng-Ru,MDS的治疗,低危和中危-1 MDS的治疗,Lin Feng-Ru,一、贫血的治疗 1.EPO 是治疗MDS贫血的一线药物。特别是对治疗前EPO水 平较低（100-200mu/ml)、原始细胞比较低、不需输血的患 者疗效较好。 资料显
9、示每日或每周3次皮下注射相对大剂量EPO （10000-20000U/d），反应率为20-30%，获得疗效后剂量和 用药次数逐渐减少。4-6周未出现反应者，应联合应用G-CSF 或GM-CSF，常可双倍提高反应率。 获得疗效后原剂量持续应用2个月，然后每周减量10000U 直至停药。,MDS的治疗,2.来那度胺 在输血依赖的低危MDS伴有5q-者疗效为67% 左右，中位有效持续时间为2.2年，细胞遗传学反应率为 73%。基于此，2005年美国FDA批准来那度胺用于治疗5q-伴 或不伴附加细胞遗传学异常的输血依赖性低危和中危1的 MDS患者。 推荐治疗方案起始剂量为10mg/d，根据血常规调整剂
10、量。 常规用法：来那度胺10mg/d，d1-21，停药7天，28天为一 疗程。,Lin Feng-Ru,MDS的治疗,3.沙利度胺 已有研究表明沙利度胺能改善低危 MDS年轻患者贫血和粒细胞减少，减少输血频率， 总治疗有效率为11-56%。对于一部分血清EPO升高 ，依赖输血，应用EPO和G-CSF治疗无效的患者应 用沙利度胺仍然有效。,Lin Feng-Ru,MDS的治疗,文献报道沙利度胺的用药剂量50mg-800mg/d不 等，最近Tamburini等应用沙利度胺50mg/d或 200mg/d治疗MDS患者，两组疗效没有统计学差异。 我们的经验是沙利度胺的起始治疗剂量可选择 50mg/d，
11、或每2周递增50mg，如果患者能耐受，最 大剂量也不要超过200mg/d。,Lin Feng-Ru,MDS的治疗,4.环孢素（CsA）体外实验发现部分MDS有一些免疫因 素参与发病，CsA/ATG用于促红细胞生成制剂（ESAs）无 效的低危MDS，有效率30-40%。 5.雷帕霉素 有抗增殖、抗血管生成、促凋亡、促分化 等特性。 国外负荷量 15mg， 维持量 5mg/d。 国内负荷量 6mg， 维持量 2mg/d， 疗程至少28d。可空腹或与食物共服。,Lin Feng-Ru,MDS的治疗,6.丙戊酸（VPA）是一种组蛋白去乙酰化酶 （HDAC）抑制剂。它能促进正常造血干细胞 （HSC）增殖
12、和自我更新，加速HSC的细胞周期进 程，还能下调p21。 用法：丙戊酸200mg，每日3次。 丙戊酸与沙利度胺联合应用具有协同作用，能促 进肿瘤细胞凋亡。,Lin Feng-Ru,MDS的治疗,二、中性粒细胞减少和血小板减少的治疗 1.MDS伴中性粒减少患者用G-CSF和GM-CSF没有显示好处， 一般只在严重感染时短期使用。 2.在低危MDS伴严重血小板减少的患者相对较少，目前尚无 特别的血小板生成因子可用于MDS的治疗，IL-3、6和11改善 MDS血小板减少效果有限，且有一定副作用。 大剂量Romiplostin( TPO受体激动剂）10ug/kg/week可使 50-60%的MDS提高
13、血小板数量。但是有10%的病员出现短暂性 的BM幼稚细胞增多。因此，只限于无原始细胞的低危MDS。,MDS的治疗,Lin Feng-Ru,三、支持治疗 1. 红细胞和血小板悬液输注。 2. 控制感染。 3. 去铁治疗 去铁治疗的指征：输血15单位；血清铁 蛋白（SF）1000ng/ml。 去铁胺-注射剂，去铁酮和地拉罗司-口服剂。 去铁胺2060mg/kg/d，用于皮下、肌肉和静脉注射， 持 续812小时，半衰期为半小时，每周用5天。 去铁治疗的目标使SF1000ng/ml。,MDS的治疗,Lin Feng-Ru,去铁酮 该药易于穿过细胞膜，能比去铁胺更有效地去除沉 积于实质细胞内的铁。 用法
14、：25mg/kg，每日3次，半衰期约2小时。 副反应：粒细胞减少/缺乏(5%/0.5%)，侵蚀性关节炎。 地拉罗司 易穿过细胞膜，有效清除实质细胞内的铁离子。 用法：起始剂量20mg/kg，每日1次，溶于水（果汁)，餐前 30分服用，半衰期816小时。治疗期间每月监测SF，每 36个月调整剂量，调整幅度510mg/kg。 当SF500ng/ml可暂停治疗。,MDS的治疗,Lin Feng-Ru,中危-2和高危MDS的治疗,MDS的治疗,Lin Feng-Ru,一、根除病态造血克隆并恢复正常造血 1. 阿扎胞苷 美国FDA于2004年批准并推荐将阿 扎胞苷 用于所有MDS患者，尤其是年龄75岁，
15、且 不适合化疗或干细胞移植的中危-/高危MDS患者。 推荐剂量：75mg/m2 d，皮下注射，连用7天，28 天为 一疗程，至少连续使用4个疗程。,MDS的治疗,Lin Feng-Ru,MDS的治疗,2.地西他滨 美国FDA于2006年正式批准地西他滨用于治 疗MDS患者，适应症： 包括初治和治疗过的MDS 所有FAB亚型的原发或继发MDS IPSS积分为中危-、中危-和高危MDS患者。 地西他滨说明书推荐治疗剂量：15mg/m2，q8h，静滴， 持续3h以上，连用3天，每6周为1疗程，至少治疗4个疗程。,MDS的治疗,寻找最佳治疗剂量：地西他滨20mg/m2 d，静滴3h 以上，连用5天。此
16、方案的疗效显著好于前述方案，现今临 床基本均采用此给药方案。 最近又提出了一低剂量方案：20mg/m2 d3d，发现 低剂量地西他滨对于输血依赖的改善十分显著，使2/3患者 摆脱了输血依赖。,MDS的治疗,治疗持续时间： 大多数受试者在前3个疗程开始出现改善。CR可能会 在之后出现 (甚至在9个疗程时才出现)。 4个疗程之后仍未获得改善的受试者很少达到CR。 在出现缓解的患者中, 维持治疗的持续时间未知， 目前最长治疗维持已达3年。,MDS的治疗,地西他滨常见毒性: 在第一和第二治疗周期中，骨髓抑制和中性粒细胞减少 症较常见。较严重的中性粒细胞减少症发生率为87%，血小 板减少症为85%，中性
17、粒细胞减少伴发热为23%，白细胞 减少为22%。 骨髓抑制是减少剂量或中断治疗的主要原因。 在整个治疗的过程中须密切关注血小板数量，随时调整 剂量或暂停治疗。,MDS的治疗,3.其他单药治疗 小剂量阿糖胞苷、(H)AG方案； 小剂量马法兰（2mg/d，口服）。 4.AML方案化疗。 5.造血干细胞移植。,MDS的治疗,二、一些尚处于临床试验阶段的新药： 1.TPO受体激动剂 2.抗CD52单克隆抗体 3.其他 口服剂型5-氮杂胞苷和氯法拉滨。,小 结,根据IPSS，对MDS不同亚型采取以下治疗： 对低危或中危-1的MDS的治疗： 支持治疗（对无症状者随诊观察；当Hb80g/L时考虑红细 胞输注；感染的处理；去铁治疗；细胞因子的应用）。 刺激正常残存造血干/祖细胞和/或改善病态造血克隆的造 血效率（免疫抑制剂和免疫调节剂；雄性激素及诱导细胞 分化药物）。 对中危-2或高危的MDS的治疗： 除采取选择性上述治疗外，更重要的治疗措施是根除病态 造血克隆并恢复正常造血。,