高血压与降压新药_关瑞锦.ppt

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1、2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),高血压与降压新药,福建省立医院 福建省心血管病研究所 关瑞锦,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),内 容,准备上临床的抗高血压新药 新的固定剂量复方抗高血压制剂 降压药与非降压药的固定复方制剂 抗高血压疫苗 压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融 基因治疗与药物基因组学,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),高血压新定义,2005年ASH高血压新定义：高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管的功能和结构改变。 血压只是病人心血管病总危险的一部分，将血压读数与危险因素、疾病早期标记

2、物和靶器官损伤有机地结合，才能准确地表述高血压所引起的心血管系统和其他器官的病理异常。,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),高血压的本质,高血压是遗传易感性（40%）和环境因素（60%）相互作用导致的以血压升高为外部特征的症候群 血压升高只是浮在水面的冰山一角,遗传,环境,心脏,血管,结构/功能,靶器官,血压升高,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),高血压的外部特征,从血流动力学角度，血压主要取决于： 平均动脉血压=心输出量X总外周血管阻力 高血压的血流动力学特征主要是 总外周血管阻力绝对或相对增高,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),长期的压力

3、紧张负荷、生活方式、遗传易感性 从总外周血管阻力增高的角度，其发病主要环节: （1）交感神经活性增强 （2）肾脏水钠潴留 （3）肾素-血管紧张素系统(RAS)活性增强 （4）细胞膜离子转运异常 （5）胰岛素抵抗及其危险因素聚集 不同机制降压药都有其适合的人群,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),优先选择更适合的降压药,高血压是一种不均质疾病，个体之间病因和发病机制不尽相同，各有其为主侧重的发病环节，某种机制为主的高血压也有其适合的某类治疗药物（“主药”：或联合治疗中优先加量），联合其他“辅药” 个体对药物的反应在分子水平存在差异， 基于基因型选择某类敏感药物治疗（主药）,201

4、9/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),长期降压治疗的要求,短期治疗改善症状，长期治疗改善预后 积极降压更改善预后，药物增量增加副作用 需要选择合适的药物长期治疗，减少不良反应 利尿剂：一线辅药，联合治疗 CCB：主药，增量空间不太大，故需联合 RAS抑制剂：主药，增量空间较大，联合 阻滞剂：主要用于二级预防,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),ESH/ESC: 合理的降压联合治疗方案,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,-受体阻滞剂,-受体阻滞剂,ACEI,CCB,ARB,利

5、尿剂,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),合理的降压联合治疗方案,CCB,利尿剂,ACEI,ARB,肾素抑制剂,-受体阻滞剂,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),已报道的新型药物和 准备上临床的抗高血压新药,（1）具有血管扩张作用的受体阻滞剂 （2）肾素抑制剂 ：Aliskiren （3）醛固酮受体拮抗剂 （4）内皮素受体拮抗剂 （5）双重作用的中性内肽酶抑制剂 （6）血管紧张素内皮素-1双效受体阻滞剂 （7）多巴胺受体激动剂 （8）作用于中枢神经RAS 的氨肽酶抑制剂 （9）血管紧张素转换酶2（ACE2）激活剂 （10）其他,2019/5/21,关瑞锦:高血压

6、防治(省立医院),（1）具有血管扩张作用的阻滞剂,主指第三代阻滞剂卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、nevibolol 共同特点具有血管扩张作用，适用于治疗高血压伴心脏舒张或收缩功能障碍者,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),（2）肾素抑制剂（ Aliskiren阿利吉仑）,肾素抑制剂通过抑制肾素活性，抑制血管紧张素原转化为血管紧张素I发挥抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用 抑制肾素的活性可使肾素-血管紧张素-醛固酮系统的限速过程受阻，导致体内血管紧张素I、(Ang I、)及醛固酮含量下降，进而引起血管舒张，水钠排出量增加，血压下降，其降

7、压作用与血浆肾素活性(PRA)的受抑制作用平行,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),（3）醛固酮受体拮抗剂,醛固酮受体拮抗剂依普利酮(Eplerenone)是一种高度选择性醛固酮受体拮抗剂 临床试验已证明依普利酮单药及与其它药物联合治疗，能有效降低收缩压和舒张压，呈量效反应；可逆转左室肥厚；有效减低心衰患者的总死亡率和心血管死亡,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),（4）内皮素受体拮抗剂,目前开发的各种内皮素受体拮抗剂如波生坦、西他生坦(sitaxsentan)、安贝生坦(ambrisentan)主要应用于肺动脉高压的治疗。价格昂贵。,2019/5/21,关瑞锦

8、:高血压防治(省立医院),（5）双重作用的中性内肽酶抑制剂,通过同时抑制血管紧张素转换酶（ACE）和肾小管刷状缘的中性内肽酶（NEP），增加体内钠利尿肽（ANP）的浓度，促进尿钠排泄，从而发挥降低血压的作用 抑制NEP活性可以抑制因使用ACEI引起的循环ANP水平的代偿性降低，故NEP和ACE的双重抑制可起到协同降压作用 初步临床研究结果显示其是高血压、慢性心衰治疗领域很有前途的一类药物,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),（6）血管紧张素内皮素-1 双效受体阻滞剂,血管紧张素和内皮素-1是两种强大的缩血管物质，在高血压的发病机制中起重要作用。同时阻滞血管紧张素和内皮素-1的作

9、用可望实现更强的降血压效应 该类药物尚处于研发和早期临床研究阶段，长期应用的安全性尚需较大规模的研究进一步验证,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),（7）多巴胺受体激动剂,第一代选择性D1受体激动剂菲诺多泮(Fenoldopam)能扩张外周血管 其口服制剂因吸收率很低已被放弃，静脉制剂半衰期约9.8分钟，被美国FDA批准用于高血压急症及恶性高血压的治疗 临床研究证实菲诺多泮静脉应用有望取代硝普钠治疗高血压急症，其疗效同硝普钠之外，还具有增加肾脏血流、利尿利钠的优势,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),（8）作用于中枢神经RAS 的 氨肽酶（APA）抑制剂,研制特

10、异有选择性的氨肽酶A （APA）抑制剂，可抑制脑内Ang II转化成Ang Ill，可能控制高血压 该药对神经源性高血压伴低肾素、高精氨酸血管加压素以及对现有降压药反应不佳的高血压患者，增加了一个治疗选择,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),（9）血管紧张素转换酶2（ACE2） 激活剂（XTN）,ACE2激活剂是血管紧张素转换酶抑制剂的同种异构物，是人体天然具有的对抗血管紧张素 II对心血管不良作用的RAS中的一种酶。ACE2可以分解Ang II产生Ang(17)，具有扩血管作用。 ACE2激活剂对ACE2都呈选择性结合，对ACE活性不起作用。,2019/5/21,关瑞锦:高血

11、压防治(省立医院),对ACE2的新认识,Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press,血管紧张素 ,ACE,血管紧张素 ,ACE2,血管紧张素 (1-9),ACE,血管紧张素 (1-7),AT2R,AT1R,Biological Activities,Biological Activities,Biological Activities,MAS,ACEI,ARB,ACE2,+,+,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),（10）其他,硫化氢(H2S)缓释化合物有可能成为降压药，H2S 具有扩血管，保护心肌

12、缺血再灌注损伤的作用 新型药物还有钠泵阻断剂(SPIs阻断剂)，ATP敏感性钾通道开放药(左旋克罗卡林)，咪唑啉受体激动药(Moxonidine)和可能参与高血压发病机制的NADPH氧化酶抑制剂等 血管紧张素II2型受体激活剂,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),RAS及其抑制剂作用点，同时联合干预？,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,抑制,抑制,ARB,Aliskiren,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),内 容,准备上临床的抗高血压新药 新的固定剂量复方抗高血压制剂 降压药与非降压药的固定复方

13、制剂 抗高血压疫苗 压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融 基因治疗与药物基因组学,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),高血压联合治疗的衍变,1950s,1960s,1970s,1980s,1990s-2000s,Butiserpine (利血平/布他比妥) Hyphex (六甲铵/肼苯达嗪) Hypotensin A, B, & C (pentolinium/肼苯达嗪/利血平) Renir (利血平/ephedrine) Verapene (萝夫木碱/藜芦),Ser-Ap-Es (利血平/肼苯达嗪/ 双氢克脲塞) 甲基多巴/噻嗪类,噻嗪类/保K+利尿药 b 阻滞剂/噻嗪类 可乐

14、宁/噻嗪类,ACE 抑制剂/噻嗪类,ACEI/CCB ARB/噻嗪类 小剂量b 阻滞剂/噻嗪类,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),新的固定剂量 复方抗高血压制剂,继ARB/ACEI-利尿剂固定复方后 欧盟和美国FDA相继批准了ValsartanAmlodipine(Exforge)复方制剂用于临床 这些新的固定剂量复方抗高血压制剂多数以RAS抑制剂ACEI或ARB与氨氯地平结合而成，除缬沙坦外，还有坎地沙坦、替米沙坦以及培哚普利等。,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),内 容,准备上临床的抗高血压新药 新的固定剂量复方抗高血压制剂 降压药与非降压药的固定复方制

15、剂 抗高血压疫苗 压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融 基因治疗与药物基因组学,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),高血压患者的危险因素具有聚集性的特点 只关注和干预单一明显严重的危险因素，不是最好的治疗策略 实际上同时合并多种轻中度危险因素的心血管病风险往往更大,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),更大程度预防心血管病的新策略 降压抗AS,Wald NJ,and Law MR. BMJ. 2003;326:1419,风险降低(%),缺血性心脏病,46%,降压药,他汀,阿司匹林,叶酸,总计,脑卒中,降压药,他汀,阿司匹林,叶酸,总计,61%,32%,16%,88

16、%,63%,17%,16%,24%,80%,风险降低(%),2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),策略优于技术,高血压治疗的目的是降低心血管病总体风险，从单一控制血压出发的治疗，无论如何提高其降压技术，其临床获益有限（50%左右的获益） 联合降压之外降低其他危险因素的药物组成新型的复方制剂，其临床获益必然会更大（7080%的获益） 多因素控制的策略优于单纯的降压药之间复方制剂的治疗策略,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),抗高血压药和他汀或叶酸的复方制剂,氨氯地平阿托伐他汀钙片（商品名：多达一Caduet）已在国内上市并应用于临床，作为高血压患者抗动脉粥样硬化的新

17、策略，预期能取得比单纯降压药更大的临床获益。 针对我国高血压脑卒中发病率高的特点，我国研究者自行研发的治疗“H”型高血压的固定剂量复方制剂依那普利叶酸(商品名：依叶)以同时降血压和降低同型半胱氨酸（Hcy）为目标。,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),内 容,准备上临床的抗高血压新药 新的固定剂量复方抗高血压制剂 降压药与非降压药的固定复方制剂 抗高血压疫苗 压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融 基因治疗与药物基因组学,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),抗高血压疫苗,从免疫学角度，针对高血压的发病机制研发抗高血压疫苗，期望通过有限次数的疫苗注射获得长期的抗高血

18、压效应，从而提高高血压的控制率。目前研究最多的是针对肾素-血管紧张素系统(RAS)的疫苗。 AngII疫苗：CYT006-AngQ6,PMD-3117等 虽然抗高血压疫苗应用于临床还有长路要走，但是采用抗高血压疫苗治疗高血压仍是高血压治疗领域的重要发展方向之一。,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),内 容,准备上临床的抗高血压新药 新的固定剂量复方抗高血压制剂 降压药与非降压药的固定复方制剂 抗高血压疫苗 压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融 基因治疗与药物基因组学,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),压力反射植入系统（Rhoes System） 与肾动脉交感神

19、经消融,手术植入：利用系统电子信号激活压力感受器系统反射，使大脑血压调控中枢向各级系统传递信号，抑制交感神经活性；促进肾脏排钠；使血压降低 经导管肾动脉交感神经消融 均仅适用于治疗 难治性高血压,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),内 容,准备上临床的抗高血压新药 新的固定剂量复方抗高血压制剂 降压药与非降压药的固定复方制剂 抗高血压疫苗 压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融 基因治疗与药物基因组学,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),六、基因治疗,基因治疗可通过影响高血压相关的基因表达产生长期的抗高血压效应，但是难的是人类原发性高血压的治疗要求持续稳定的基因过

20、表达 尽管在人类基因治疗方法尚存在障碍，但动物研究提示基因疗法治疗人类高血压是可行的,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),药物反应的基因多态性测定,个体对药物的反应在分子水平存在差异，基因多态性测定和基因型分析可预测对某类降压药的反应，从而优化个体化治疗。研究报道基于基因型选择敏感药物治疗患者可提高疗效 药物基因组学(Pharmacogenomics)的进展可以相对简单地用已知的个体基因多态性，个体化地选择相应的药物，提高疗效,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),选择更适合的药物进行联合,高血压是一种不均质疾病，各有其为主侧重的发病环节，某种机制为主的高血压也有其适合的某类治疗药物（“主药”：或联合治疗中优先加量），联合其他“辅药” 不同机制降压药都有其适合的人群，降压新药进展为我们提供当代高血压治疗药物发展和治疗的新趋势,2019/5/21,关瑞锦:高血压防治(省立医院),Thank you!,