２型糖尿病的调脂治疗.ppt

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1、2型糖尿病的调脂治疗,武汉大学中南医院 胡正国 2008.6,病 例,患者，男，78岁，发现血糖升高5年，乏力2周入院 既往高血压病史8年 体检：BP140/85mmHg，HR78次/分，律齐，无病理性杂音，双肺及腹部未见阳性体征，双下肢无水肿,实验室检查,FBG 8.4 mmol/L，PBG 15.6 mmol/L HbA1c 7.5% TC 5.0 mmol/L TG 3.48 mmol/L HDL-C 0.8 mmol/L LDL-C 2.84 mmol/L ALT,CK,BUN, Cr均正常,临床诊断,2型糖尿病 高血压病 脂质紊乱,5,糖尿病-危害人类健康的疾病,糖尿病（DM）是最常

2、见的代谢性疾病, 其中90%以上为 T2DM 据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。到2004年为2.4亿，并以每年10% 的速度增长。到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿人，其中2.3亿人在发展中国家 中国目前糖尿病的发病率约为5%。糖尿病患者的人数仅次于印度居世界第二位,China Pharmaceutical Commerce Association, March 2002,6,糖尿病患者的特点,已经存在微血管和大血管的病变 有肾脏功能的损害/异常 治疗以联合用药为主,7,Adapted from National Diabetes data

3、group (U.S) . Diabetes in America/National Data Group 2ne Ed Bethesda, MD : NIH,NI of diabetes and digestive and kidney diseases, 1995. NIH publication N 95-1468,糖尿病患者中约有65死于心、脑血管疾病,40%,15%,13%,13%,10%,4%,5%,8,NCEP ATP- 明确提出,糖尿病视为CHD等危症 糖尿病属于“第一类危险因子” 糖尿病患者10年内患CHD的概率 20%,中国血脂指南(2007)的主要特点,血脂分层切点第一次

4、依据我国流行病学数据 心血管病综合危险性评价 将高血压单列，相当于3个危险因素 引入极高危概念，取消中度高危的分层 极高危患者的降脂目标为80 mg/dl，有别于ATPIII 缺血性心血管病冠心病或缺血性脑卒中 调脂药物的使用-充分治疗，谨慎使用 糖尿病冠心病等危症 代谢综合症的定义,我国人群血脂分层切点,血脂项目 (mg/dl) TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 200 130 40 150 边缘升高 200-239 130-159 150-199 升 高 240 160 60 200 减 低 40,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35:

5、390-413.,心血管病综合危险评估,*有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年风险20%为 冠心病等危症。 *急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,12,糖尿病致动脉粥样硬化性的特点,糖尿病患者的血脂代谢异常是导致动脉粥样硬化性疾病的原因，并且血脂代谢异常显著加剧了动脉粥样硬化疾病的进展和显著增加CHD危险： 低 HDL C LDL-C的绝对水平没有显著的增高，然而，LDL颗粒的结构被修饰了小而致密的LDL更具致动脉粥样硬化性 高甘油三酯,Slide

6、Source- Adapted form LipidsOnline www.lipidsonline.org,2型糖尿病患者发生血管事件的主要原因是HDL-C降低, 而非LDL-C的升高,13,糖尿病患者HDL的变化,Framminghan研究表明:糖尿病患者HDL降低是非糖尿病的两倍以上 在HDL亚组中，大而低密的HDL2对心脏的保护作用要强于小而密的HDL3。在糖尿病时伴随着HDL亚组的变化即HDL2明显减少,14,LDL-C 水平“正常” 的糖尿病患者可能被忽略. 小而密 的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性,糖尿病,LDL 颗粒,LDL-C 水平正常, 但是:,LDL-C 水平

7、正常,非糖尿病,LDL 颗粒,LDL 颗粒数目 apoB 浓度,低,冠心病危险,高,小而密的LDL结合更多的 apoB,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,15,因此对于糖尿病患者调脂治疗更应针对 “致动脉粥样硬化血脂谱”,高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）降低 小而密LDLC比例增高 甘油三酯升

8、高（TG）,血脂异常的危害,冠心病 心绞痛 心肌梗死 缺血性心肌病,脑梗死 脑软化,肾梗死 肾性高血压 肾功能衰竭,下肢动脉梗塞 肢体干性坏疽,动脉粥样硬化,血脂异常,既往检查有冠心病证据的无症状患者，预防心梗和死亡的药物治疗建议： 确诊CAD或2型糖尿病的患者，无禁忌时，使用他汀类药物进行降脂治疗（1A类证据）,ACC/ACP 慢性稳定性心绞痛与 无症状疑似或确诊冠心病临床治疗指南,Ann Intern Med. 2004;141:562-567.,2型糖尿病血脂控制指南,所有确诊冠心病和2型糖尿病的患者均应该使用降脂治疗来二级预防心血管事件的发生和死亡。 应该使用他汀类药物来一级预防2型糖

9、尿病患者和其他心血管危险因素者的大血管并发症。,Ann Intern Med 2004;140:644-649.,该患者需要尽快进行调脂治疗!,血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,21,理想的调脂药物,全面干预糖尿病患者的血脂谱 升高HDL-C 降低小而致密的LDL-C 有效降低心血管事件 安全： 极少发生药物间相互作用 肌酶升高及肌肉症状发生率低,血脂异常的药物治疗,临床上供选用的调脂药可分为5类： 他汀类 贝特类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂 其他,中国成人血脂异常防治指南制订

10、联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,CM Ballantyne, F Pazzucconi, X Pinto, et al，Clin Ther: 2001;23:177-192,他汀类药物的降(调)脂幅度,临床高危患者他汀常用剂量,LDL-C显著升高 氟伐他汀：80 mg 阿托伐他汀：20 mg 辛伐他汀：40 mg 普伐他汀：40 mg,LDL-C轻、中度升高 氟伐他汀：40 mg 普伐他汀：20 mg 阿托伐他汀：10 mg 辛伐他汀：20 mg,LDL-C水平下降至100mg/dl,A.贝特类 B.标准剂量他汀 C.大剂量他汀 D.他汀贝特,该患者调脂的

11、药物？,治疗经过,给予来适可40mg QN 治疗中未诉肌无力，肌肉酸痛等不适 一月后复查血脂谱 二月后复查血脂谱 TC 4.6 mmol/L TC 4.2 mmol/L TG 2.02 mmol/L TG 1.72 mmol/L HDL-C 1.08 mmol/L HDL-C 1.21 mmol/L LDL-C 2.71 mmol/L LDL-C 2.53 mmol/L ALT,CK,BUN,Cr均正常,调脂治疗首先考虑哪项达标？,血脂异常是动脉粥样硬化及其相关性疾病 的致病性危险因素,TC(总胆固醇): 是冠心病的重要危险因素 TG (甘油三酯): 与冠心病的相关性存有争议 LDL-C（低密

12、度脂蛋白胆固醇）：占血清中总胆固醇的60%-70%，降低LDL-C可显著减少冠心病的发生率与死亡率 HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）：与冠心病（CHD）发病危险呈独立的负相关。40以上心肌梗死患者的主要危险因素为HDL-C低下,%,*,*,*可信限未报告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/ 致死性 冠心病,心血管疾病 死亡率,TC, total 胆固醇, CD, 心源性死亡.*包括静寂MI

13、+ 心肺复苏; *包括不稳定心绞痛; #包括致死性MI,他汀显著降低LDL-C，改善心血管预后,参考文献 1. Holdaas H Lancet 2003;361:202431 2. Scandinavian 辛伐他汀 Survival Study Group Lancet 1994;344:13839 3. Heart Protection Study Collaborative,7. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:162330 8. ALLHAT Research Group J Am Med Assoc 2002;288: 9. Sever PS e

14、t al. Lancet 2003;361:114958 10. Downs JR et al. JAMA 1998;279:161522 11. Serruys PW et al. JAMA 2002;287:321522,Group Lancet 2002;6:722 4. Shepherd J et al. N Eng J Med 1995;333:13017 5. Sacks FM et al. N Eng J Med 1996;335:10019 6. LIPID study group New Engl J Med 1998;339:134957,ATPIII建议: 降低LDL-为

15、首要目标,LDL-C 100mg/dL (2.6mmol/L),冠心病和冠心病等危症,JAMA 2001;285:2486-2497,治疗中，该患者最需要监测以下哪些化验指标？,他汀类药物临床应用的安全性,他汀类药物的副作用（一）,肝毒性 -转氨酶升高超过正常上限三倍的发生率大约是1%， 且与剂量相关 -应该停止用药,通常将在2-3个月内恢复至原来水平,他汀类药物的副作用（二）,肌毒性 -他汀类药物最严重的不良反应是肌病，表现为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度 -他汀类药物肌病的发生率大约是0.1%，且与剂

16、量相关 -肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性 肾功能衰竭 -若及时发现，及时停药肌病可以逆转，急性肾功能衰竭也不会发生 其它 -2-3%的患者有胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失眠、肌肉触痛及皮疹,下列情况会导致他汀类药物肌肉不良反应（例如肌病和横纹肌溶解）发生的危险增高： 他汀治疗剂量的增加 药物间相互作用 增加了他汀全身性暴露 易患因素 例如肾功能不全、年龄 ( 70 岁)、肌肉疾病病史或家族史等,CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 对乙酰氨基酚 氟伐他汀 安定 阿米替林 氯胺 阿托伐他汀 咖啡因 二氯芬酸 布洛芬 可

17、待因 乙醇 西立伐他汀 氯氮平 N-去甲安定 苯巴比妥 丙咪嗪 氟烷 红霉素 非那西丁 华法令 奥美拉唑 美托洛尔 非洛地平 苯妥英 去甲替林 利多卡因 奋乃静 洛伐他汀 鹰爪豆碱 辛伐他汀 普奈洛尔 奎尼丁 硫利达嗪 维拉帕米 华法令（主要） 环孢素 硝苯吡啶 氯吡格雷,临床上常用的经过细胞色素P450同工酶进行氧化的药物,Emst ,M.EModified from Brouwer et al.(1994),50%以上药物代谢通过CYP4503A4,50%通过 CYP450 3A4 25%通过 CYP450 2D6 18%通过 CYP450 2C9,同时服用药物依赖于同一种P450酶代谢，

18、则会彼此影响，导致血中药物蓄积，增加不良反应发生率,Bertz & Granneman.1997,药物相互作用的风险,对于合并高血压患者， 如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK) 合并房颤等心律失常，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用 PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 辛伐他汀, 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用,安全性的临床意义,在临床上可以放心地用于多种病理情况 高血压 糖尿病 肾功能不全 老年,来适可可与其他常用药

19、物安全地联合用药 钙通道阻滞剂 氯比格雷 烟酸 贝特类 地高辛 环孢素 大环内酯类抗生素 咪唑类抗真菌药,8周治疗，胆固醇降低至正常，还需要服他汀吗？能否减量？,他汀治疗的疗程,他汀类药物需要长期服用 服用时间越长，获益越大,研究题目 LCAS FLARE LiSA ALERT LIPS FAME,研究人群及结果,研究时期 2.5 0.8 1,病人数 429 1,054 365,是否发表 + + + - + -,老年患者的发病率和死亡率的 一级预防研究,轻、中度冠心病患者 高脂血症,预防PTCA术后再狭窄的发生,肾移植患者中冠心病的预防性 研究,冠脉血管成形术后的二级预防研究,3.5 3.5

20、5,2,100 1,677 6,000,重度粥样硬化患者的心血管 危险性,来适可临床研究疗程,44,循证医学已充分证明他汀类药物在糖尿病患者 的有效性和安全性,45,Resource: Ballantyne C et al. Clin Ther 2001; 23: 177192 Ballantyne et al. 2001,来适可对各类高血脂患者均有较好的疗效,氟伐他汀 80mg和阿托伐他汀20mg治疗对2型糖尿病和血清HDL低水平患者代谢性的影响：4个月的前瞻性、开放标签、随机、盲法终点 （PROBE）试验,Bevilaqua Maruizio et al. Current Therapeu

21、tic Research Vol 65, N 4 July / August 2004.,Metabolic Effects of Fluvastatin Extended Release 80mg and Atovastatin 20mg in Patients with High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: A 4-Month, Prospective, Open-Label, Randomized, Blinded-End Point (Probe) Trial,47,来适可 80mg与阿托伐他汀20mg 相比在降低LDL-C水平无差异

22、,(n= 50),(n= 50),p 0.01,48,来适可 80mg比阿托伐他汀20mg 显著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,氟伐他汀80 mg (n= 50),阿托伐他汀 20 mg (n= 50),与阿托伐他汀相比，p0.01,49,结果,无论是氟伐他汀80mg还是阿托伐他汀20mg治疗，平均血清LDL-C和apoB水平都达到了靶目标(LDL-C 50 mg/dL ；与之相比，阿托伐他汀组则没有,治疗伴有中等程度高甘油三酯血症( 200 mg/dL)和低水平HDL-C ( 50 mg/dL)的糖尿病患者，氟伐他汀较阿托伐他汀更有效，虽然二者在LDL-C、甘油三酯和Apo B-

23、1方面显示了相似的疗效。,50,来适可改善糖尿病高血脂症患者的血脂水平，特别是能够降低在2型糖尿病中升高的那些LDL亚组分-小而致密的LDL 治疗2型糖尿病患者，来适可的抗动脉粥样硬化作用超过了降低LDL-C和甘油三酯本身所能带来的预期效果,结论: 来适可 80mg比阿托伐他汀20mg 显著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,51,氟伐他汀对2型糖尿病患者低密度脂蛋白（LDL）亚组分的影响： 基线LDL特点决定特定的作用机制,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wiela

24、nd H, Mrz W. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USA,52,结果,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,28%,密度,密度,ApoB (mg/dL),安慰剂（n=39）,基线,

25、氟伐他汀（n=31）,基线,8周,8周,来适可显著降低2型糖尿病患者 小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亚组分,53,与安慰剂相比，来适可 80 mg治疗显著降低小而致密的LDL达 28% (p=0.001) 来适可 80 mg治疗显著降低总胆固醇达23%， 降低LDL-胆固醇达 29% ，降低甘油三酯达 18% 来适可 80 mg治疗同样显著升高HDL-C水平，基线甘油三酯300 mg/dL的患者HDL-胆固醇升高达 8.7%，基线HDL-胆固醇35 mg/dL的患者升高达 17.5%,来适可对2型糖尿病患者的调脂治疗 是针对“致动脉粥样硬化血脂谱”的治疗,54,LIPS研究:糖尿病与非糖尿病

26、患者无MACE生存Kaplan-Meier 曲线,51%,氟伐他汀降低糖尿病患者MACE发生的危险51,p=0.0088,55,结果 在安慰剂治疗组患者中，伴有糖尿病者MACE发生的危险几乎增加了2倍 (RR, 1.78 95% CI, 1.20-2,64; p=0.0045) 相反，接受氟伐他汀治疗的糖尿病患者MACE发生的危险与非糖尿病患者无明显区别 氟伐他汀降低糖尿病患者MACE发生的危险51 (p=0.0088),糖尿病人群在来适可干预预防研究(LIPS),56,Resources: Serruys P et al. JAMA 2002;287:32153222 (LIPS) Aram

27、patzis C et al. Am Heart J 2004; in press (LIPS, diabetes patients) Sever P et al. Lancet 2003;361:11491158 (ASCOT) Shepherd J et al. Lancet 2002;360:16231630 (PROSPER),来适可 80 mg显著降低糖尿病患者发生心血管事件的危险性达 51% (Serruys et al. 2002),来适可显著降低糖尿病患者的心血管事件,绝大多数糖尿病患者由于合并多种疾病，所以需要联合使用药物,独特的代谢途径确保 来适可极少发生药物间相互作用,与

28、其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，来适可与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ),辛伐他汀 阿托伐他汀,来适可,不良反应,药物积聚,来

29、适可的途径,较危险的途径,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,FDA：来适可发生药物间相互作用的危险最低,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关(Thompson et al. 2003),Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,FDA：来适可致死性肌溶解的报道率最低 1,发生率2 (每100万张处方),处方量 (百万),致死性肌溶解 1,获准日期,洛伐他汀,来适可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,0

30、6/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540,1 FDA 不良事件报告系统 2001年6月前的数据. 2 以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。,来适可 治疗组肌酸激酶的发生率与安慰剂相似,0.9,0.8,0.3,0.2,0.3,1.0,0.2,0.0,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,肌酸激酶升高发生率（）,5 x ULN,10 x ULN,* 与安慰剂相比P 0.05,*,*,安慰剂 (n = 2323),

31、来适可 20 mg (n = 2590),来适可 40 mg (n = 4369),来适可 XL 80 mg (n = 1724),Benghozi R, et al. Am J Cardiol. 2002;89:231-233,即使来适可与贝特类药物合用 肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似,Farnier M et al. Am J Cardiol 2003;91:238240,*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异 (P = 0.7314). 各治疗组间的差异不具有统计学意义 (P = 0.5603).,即使在易发生肌肉不良反应的高危人群中， 来适可也 显示出了与安慰剂相似的良好的安全性,Holdaas H et al. Lancet 2003;361:20242031,ALERT (来适可 对肾移植患者作用的评估)证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者中， 来适可 治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似 (Holdaas et al. 2003),64,总结,来适可全面干预糖尿病患者的血脂谱 显著升高HDL-C 降低小而致密的LDL-C 来适可显著降低糖尿病患者心血管事件的风险 来适可发生药物间相互作用的危险最低，也显示出与安慰剂相似的良好的安全性,谢谢大家！,