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1、糖尿病诊治中的 糖化血红蛋白应用,复旦大学附属中山医院 潘柏申,糖尿病发病情况,糖尿病严重危害人们生命健康，目前已占发病的第三位 糖尿病死亡率增加速度是最快的，成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大死亡原因 目前我国糖尿病患者数约为 4 千万，发病率已上升到2.5%3.25% 预计 2025 年全球糖尿病患者数将达 3 亿（我国将达 8千万）,糖尿病医疗费用,美国1997年用于糖尿病的医疗费用约 1000 亿美元；用于糖尿病患者的人均费用是非糖尿病患者的 4 倍 英国用于糖尿病的费用占全国卫生健康费用总额的 10%（约 490 亿英镑） 中国城市治疗 2 型糖尿病及其并发症的直接医疗总成本为 18
2、8 亿元，占卫生总费用的 4 %,糖尿病医疗费用,治疗无并发症 2 型糖尿病的直接医疗总成本为 35.8亿元，占年医疗成本的19 治疗有并发症的 2 型糖尿病的直接医疗总成本为 152.4亿元，占年医疗成本81 北京和上海治疗 2 型糖尿病的总医疗成本最高，分别为每年 6.85 亿元和 5.41 亿元,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,1958年，发现 Hb A有三种亚组分 (Hb A1a, Hb A1b, Hb A1c) Allen et al. J Am Chem 1958;80:1628-1634 1966年，初步了解结构状况 Holmquist et al. Biochemistry 1
3、966;5:2489-2503,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,1968年-1969年，研究证实糖尿病与糖化血红蛋白升高有关 Rahbar. Clin Chim Acta 1968;22:296-298 Rahbar et al. Biochem Biophys Res Comm 1969;36:838-843 1976年，发现糖尿病时升高的糖化血红蛋白 主要是 Hb A1c Bunn et al. J Clin Invest 1976;57:1652-1659,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,1976年，证实 Hb A1c 水平与空腹血糖浓度相关 Koenig et al. Diabetes
4、 1976;25:230-232 1977年-1984年，大量研究证实这一现象 Gabbay et al. J Clin Endocrinol Metab 1977;44:859864 Gonen et al. Lancet 1977;2:734 737 Bunn. Diabetes 1981;30:613 617 Jovanovic et al. Am J Med 1981;70:331338 Mayer et al. Clin Chim Acta 1983;127:147184 Nathan et al. N Engl J Med 1984;310:341346,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白
5、应用,1982年，发现Hb A另外两个较少见的糖基化结构 Mortensen et al. Biochem Biophys Acta 1982;707:154-163 1982年，证实 Hb A1c 水平在红细胞生命周期中动态变化 Mortensen et al. Clin Chem Acta 1983;134:317326 随后得到大量研究证实,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,糖化血红蛋白的形成和命名 检测HbA1c的临床意义 HbA1c的检测方法和检测标准化,血红蛋白结构示意图,血红蛋白糖基化过程,血红蛋白糖基化是红细胞内的葡萄糖和血红蛋白 链 N末端颉氨酸氨基之间的一非酶促反应过程，是一
6、种不可逆反应 糖化血红蛋白的形成速率与血糖浓度（红细胞内的葡萄糖浓度）有关，而与胰岛素无关 糖化血红蛋白形成过程存在于红细胞整个 120 天的生命周期中,Hb A1 的形成过程,糖化血红蛋白的不同组分,糖化血红蛋白（Hb A1）通常占总血红蛋白的 58%，由Hb A1a （约占1.6%），Hb A1b （约占0.8%）和Hb A1c（约占36%）三种成分组成。Hb A1c 是其中重要的亚组分，占Hb A1 的 70%90%，其血红蛋白链 N-末端颉氨酸残基通过非酶促糖化作用以共价键与葡萄糖分子相连接,糖化血红蛋白的命名,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,糖化血红蛋白的形成和命名 检测HbA1c的
7、临床意义 HbA1c的检测方法和检测标准化,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,测定 Hb A1c 可用于了解一段较长时间内的血糖水平 测定 Hb A1c 还可作为评价治疗效果的一项指标,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,因为Hb A1c测定较客观，不依赖于病人的其他条件（如抽血时间、是否空腹、是否应用胰岛素等），所以 1980s起逐渐被临床广泛应用，成为判定血糖长期控制情况的良好指标,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,美国曾进行了大规模的糖尿病控制和并发症临床实验（DCCT） 英国也进行了著名的糖尿病前瞻性研究（UKPDS） 这些实验的最大成果之一是证实了血糖控制（通过定量检测GHb）与发展为糖尿病
8、慢性并发症的危险性之间的关系,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,研究结果证实， 良好控制血糖将可以大大减少糖尿病并发症（视网膜病变、肾脏损害、血管病变等）的发生和发展 HbA1c 每降低 10%（例如 12% 10.2%，或 8% 7.2%），糖尿病慢性并发症的危险性降低 45%,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,为了解和证实血糖的控制程度，糖尿病患者应常规定期进行 GHb 检测 血糖稳定的患者每年至少测定 Hb A1c 两次 调整治疗方案或血糖控制未达到要求的患者每 3个月至少测定 Hb A1c 一次,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,ADA建议， HbA1c 测定方法得到的值应具有可溯源性，应与
9、DCCT的参考方法具有一致性 糖尿病的治疗目标是 HbA1c 应保持在7% 测定值8%，必须调整或重新制定治疗计划,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,糖化血红蛋白的形成和命名 检测HbA1c的临床意义 HbA1c的检测方法和检测标准化,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,1970年代，Hb A1c 开始应用于临床检测血糖控制水平水平 测定方法精密性差 不同实验室检测结果的差异很大 Boucher et al. Diabetologia 1983;24:265-271,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,1984年，Peterson 等人提出Hb A1c 检测采用统一的校正品 Peterson et al
10、. Diabetologia 1984;26:214-217 1993年报告 DCCT 结果， Hb A1c 检测结果的一致性和标准化得到重视 N Engl J Med 1993;329:977986 全球不同地方采用各自的“标准化”（一致性）方式，存在差异,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,1995年，IFCC 设立 Hb A1c 标准化工作组（WG-Hb A1c），开始Hb A1c标准化工作 1996年，美国开始“全国血红蛋白标准化计划”（national glycohemoglobin standardization program，NGSP）,糖化血红蛋白的常用测定方法,（一）比色分析-
11、 比色法 - 分光光度法 （二）分离技术- 层析（色谱） 微柱法 HPLC - 电泳 琼脂糖凝胶电泳 等电聚焦电泳 （三）免疫方法-酶免疫分析,HbA1c 检测方法（CAP调查资料）,32%,65%,54%,2007年,1995年,临床实验室检测糖化血红蛋白主要方法,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,由于GHb检测的重要性和检测方法的多样性，实验室应了解血红蛋白有关成分对检测方法的干扰，并选用合适的检测方法 不同的GHb测定方法可得到不同的GHb测定值,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,美国从1996年起开展国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP），在GHb的检测值一致性方面取得了巨大成功 NGSP
12、 由指导委员会和实验室网络组成。实验室网络包括一级中心参考实验室（CPRL）、一级参考实验室（PRL）和二级参考实验室（SRL）,NGSP实验室网络对生产厂商和检测实验室的管理方法： 校准（calibration） 认可（certification） 比对（proficiency testing）,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,NGSP 对各种 GHb 检测方法和试剂定期进行评定，认可合格的有效期为一年，并在网上公布详细数据，内容包括生产厂商、检测方法和仪器、换算公式、认可日期、试剂批号、校正品批号和定值、认可的参考实验室等（http：/www.ngsp.org）,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白
13、应用,实验室应采用可溯源到DCCT GHb 参考物的方法 检测实验室应参加能力比对试验 检测的批内CV应5%（最好3%） 每次检测同时测两个不同值的质控标本 GHb 测定结果应以 HbA1c 形式报告,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,美国临床病理学会（CAP）每年进行两次GHb的PT调查 调查采用新鲜血样品,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,美国推行NGSP后 实验室报告GHb检测结果的变化,CAP 2009年GH2-a调查报告（部分内容）,采用 NGSP 认可方法的实验室报告结果 采用NGSP认可的方法，检测均值与 NGSP 的 HbA1c 靶值的差异分别为0.3%（低值）, 0.4%（中值）
14、和 0.5 %（高值） 大部分(约95%)实验室方法之间的差异CV 5.0 %；,CAP 2009年GH2-a调查报告（部分内容）,不再考虑不同方法组的均值 2008年可接受标准为 NGSP 靶值的12% 2009年可接受标准为 NGSP 靶值的10% 2010年要求达到8%；2011年将要求达到6% 总的符合率为95.2% 97.1%,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,2002年IFCC发表文件， 正式推荐的检测 HbA1c 的参考方法为 HPLC-MS 或 HPLC-CE 校准品为纯化的 HbAo 和 HbA1c 混合物，共 6 个浓度 室内CV0.472.07%；室间CV1.352.27%
15、,NGSP和IFCC方法检测HbA1c值的差异,HbA1c与血浆葡萄糖,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,IFCC 推荐方法的测定值与DCCT的结果相关良好 如果仍保留DCCT的值，从IFCC参考系统获得的结果与相当于DCCT浓度的转换,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,The relationship between HbA1c results from the NGSP network and the IFCC network has been evaluated and a master equation has been developed NGSP = (0.915 X IFCC) +
16、2.15,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,2002年IFCC方法初步确定的参考范围为 3.330.48%（均数2SD）；第97.5百分位值为 3.8% IFCC 推荐方法的参考范围与DCCT的结果存在一定差异（1.5%2%）,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,IFCC推荐方法的参考范围是否随新的参考系统被采用或者仍保留目前广泛使用的可溯源到DCCT的值？ 这一重要问题的合适解决要求国际间的意见一致和共同努力,糖尿病诊治中的糖化血红蛋白应用,国际临床化学联盟（IFCC）工作组和 NGSP 正联合推进糖化血红蛋白标准化工作，欲使各种方法与 DCCT 的结果具有可比性,Comparison of th
17、e IFCC and NGSP HbA1c systems,有利之处,Report of the ADA/EASD/IDF Working Group of the HbA1c Assay. Diabetologia 2004;47:R534.,Comparison of the IFCC and NGSP HbA1c systems,不利之处,Report of the ADA/EASD/IDF Working Group of the HbA1c Assay. Diabetologia 2004;47:R534.,Comparison of the IFCC and NGSP HbA1c
18、systems,不利之处,Report of the ADA/EASD/IDF Working Group of the HbA1c Assay. Diabetologia 2004;47:R534.,Recommendations of the ADA/EASD/IDF Working Group of the HbA1c Assay,Immediate 1. 采用 IFCC 参考方法作为新的全球标准为HbA1c 生产厂商定值 2. 国际参考实验室网络的确认程序采用 IFCC 方法 3. 在其他工作未完成之前，生产厂商目前可继续沿用 DCCT/UKPDS 的数值，暂不改变 HbA1c的测定值
19、,Report of the ADA/EASD/IDF Working Group of the HbA1c Assay. Diabetologia 2004;47:R534.,Recommendations of the ADA/EASD/IDF Working Group of the HbA1c Assay,Next 3 years 1. 确认血糖值与 HbA1c 的关系，尤其是在 2 型糖尿病中的应用价值 2. 进行前瞻性研究确认不同人群中血糖值与 HbA1c 的关系 3. 计划对公众和专业人员进行新的检测方式的宣传教育,Report of the ADA/EASD/IDF Worki
20、ng Group of the HbA1c Assay. Diabetologia 2004;47:R534.,采用 “mmol / mole” 为单位，而不是 % IFCC WG-HbA1c 不主张将 HbA1c 仅仅看做为“平均血糖值”,Recommendations for term and measurement unit for “HbA1c”,IFCC WG-HbA1c. Clin Chem Lab Med 2007;45:1077-1080 IFCC C-NPU. Clin Chem Lab Med 2007;45:1081-1082,Consensus statement on
21、 the worldwide standardization of the HbA1c measurement,1. HbA1c 检测（包括参考检测系统和测定报告值）应全球标准化 2. 只有当实现检测标准化后，IFCC 的HbA1c 参考检测系统才有价值 3. HbA1c 检测结果的单位应采用 IFCC 单位 (mmol/mol) 和采用IFCC-NGSP换算公式的 NGSP 单位,ADA, EASD, IFCC, IDF. Diabetes Care 2007;30:2399-2400,Consensus statement on the worldwide standardization
22、of the HbA1c measurement,4. 一旦“A1c-平均血糖（ADAG）研究”取得预想的结果，根据 HbA1c 测定值推算得到平均血糖值可用于解释HbA1c 的测定值 5. 临床诊疗指南中控制血糖观测指标应采用 IFCC 单位 (mmol/mol) 或采用IFCC-NGSP换算公式的 NGSP 单位和平均血糖值,ADA, EASD, IFCC, IDF. Diabetes Care 2007;30:2399-2400,Consensus statement on the worldwide standardization of the HbA1c measurement,各学
23、术组织一致赞同这些观点，并将在全球范围尽快完全实施,ADA, EASD, IFCC IDF. Diabetes Care 2007;30:2399-2400,A1c-derived average glucose (ADAG) study,ADAG 研究是国际合作中心研究，得到美国糖尿病学会 (ADA), 欧洲糖尿病研究学会 (EASD) 和世界糖尿病协会 (IDF)的支持,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,研究目的 确认 HbA1c 与估算平均血糖 (eAG) 之间的数学关系 确认
24、 HbA1c 能可靠推算出 eAG，并与日常监测血糖值的单位一致,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,仔细观察 HbA1c 和平均血糖之间的关系 得出HbA1c 与平均血糖之间的数学换算公式 临床试验观察人群: - 不同糖尿病类型 - 不同的 HbA1c 水平和年龄 - 不同性别和人种,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,喀麦隆 丹麦 意大利 挪威 美国 - Boston -
25、New York - San Antonio - Seattle 印度 (因样品原因而最后除外),Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,采用 MiniMed 连续监测血糖（CGM）：每 5 min 测
26、一次，连续监测至少 48 h，然后的 12 周每 4 周测一次 采用 HemoCue meter 监测血糖：在 CGM的两天中，每天测 8 点（餐前；餐后 90 min；睡前和凌晨3时） 采用 One Touch Ultra meter：在 CGM 不监测时每周至少 3 天每天测 7 点（餐前；餐后 90 min；睡前），持续整个实验,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,CGM 平均每例检测约 2,400 次 血糖仪平均每例检测约 300 次 合计3月内平均每例检测约 2,700次,D
27、iabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,中心实验室采用 DCCT 认可的 4 种方法（2 种液相色谱法，2 种免疫方法），检测 HbA1c 基础值，然后每月一次， 分析最后一次 HbA1c 检测值与近 3 个月的血糖值的关系,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,HbA1c (%),Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average
28、glucose (ADAG) study,通过分析比较 HbA1c 与平均血糖的关系，研究认为检测 HbA1c 可以准确了解平均血糖或估算平均血糖 eAG,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,eAG(mg/dl) = 28.7 X A1c - 46.7 eAG(mmol/L) = 1.59 X A1c - 2.59 (R2 = 0.84, P0.0001),Diabetes Care 2008;31:1473-1478,Correlation of A1c with average g
29、lucose,mean plasma glucose,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,A1c-derived average glucose (ADAG) study,HbA1c eAG 关系的个体间差异并无统计学意义 -有无糖尿病 -糖尿病的不同类型 -性别 -不同种族/人种 （亚裔？）,Diabetes Care 2008;31:1473-1478,建议 检验部门报告 HbA1c 检测结果时，提供计算得到的 eAG 值,Sacks DB. Clin Chem 2008;54:1756-1758 Kahn R, Fonseca V. Diabetes Care
30、 2008;31:1704-1707,实验以血糖相对稳定者为对象，其他人群？ 是否适合于所有人种？ 儿童？ 妊娠妇女？ 也有报道认为平均血糖(DCCT标本)与 HbA1c 关系并不呈恒定相关,Sacks DB. Clin Chem 2008;54:1756-1758 Kahn R, Fonseca V. Diabetes Care 2008;31:1704-1707,Kilpatrick ES, et al. Clin Chem 2007;53:897-901,Standards of Medical Care in Diabetes 2009,American Diabetes Associ
31、ation,Standards of Medical Care in Diabetes 2009,The use of the A1c for the diagnosis of diabetes has previously not been recommended due to lack of global standardization and uncertainty about diagnostic thresholds. However, with a world-wide move toward a standardized assay and with increasing obs
32、ervational evidence about the prognostic significance of A1c, an Expert Committee on the Diagnosis of Diabetes was convened in 2008.,Diabetes Care 2009;32(S1):S13-S61,Standards of Medical Care in Diabetes 2009,This joint committee of ADA, the European Association for the Study of Diabetes, and the I
33、nternational Diabetes Federation will likely recommend that the A1c become the preferred diagnostic test for diabetes. Diagnostic cut-points are being discussed at the time of publication of this statement. Updated recommendations will be published in Diabetes Care and will be available at diabetes.
34、org.,Diabetes Care 2009;32(S1):S13-S61,Standards of Medical Care in Diabetes 2009,Perform the A1c test at least two times a year in patients who are meeting treatment goals (and who have stable glycemic control). (E) Perform the A1c test quarterly in patients whose therapy has changed or who are not
35、 meeting glycemic goals. (E) Use of point-of-care testing for A1c allows for timely decisions on therapy changes, when needed. (E),Diabetes Care 2009;32(S1):S13-S61,Standards of Medical Care in Diabetes 2009,For patients in whom A1c/eAG and measured blood glucose appear discrepant, clinicians should
36、 consider the possibilities of hemoglobinopathy or altered red cell turnover and the options of more frequent and/or different timing of SMBG or use of CGM. Other measures of chronic glycemia such as fructosamine are available, but their linkage to average glucose and their prognostic significance a
37、re not as clear as is the case for A1c.,Diabetes Care 2009;32(S1):S13-S61,International Expert Committee Report on the Role of A1c Assay in the Diagnosis of Diabetes,A reliable measure of chronic glycemic levels such as A1C captures the degree of glucose exposure over time,serve as a better biochemi
38、cal marker of diabetes and should be considered a diagnostic tool. Although the 1997 expert committee report considered this option, it recommended against using A1C values for diagnosis in part because of the lack of assay standardization,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,International Expert Committ
39、ee Report on the Role of A1c Assay in the Diagnosis of Diabetes,compared with the measurement glucose, the A1C assay is at least as good at defining the level of hyperglycemia at which retinopathy prevalence increases A1C is a more stable biological index than FPG,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,Pre
40、valence of retinopathy by 0.5% intervals and severity of retinopathy in participants aged 2079 years,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,International Expert Committee Report on the Role of A1c Assay in the Diagnosis of Diabetes,the large volume of data from diverse populations has now established an A1
41、C level associated with an increase in the prevalence of moderate retinopathy and provides strong justification for assigning an A1C cut point of 6.5% for the diagnosis of diabetes,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,International Expert Committee Report on the Role of A1c Assay in the Diagnosis of Diab
42、etes,This cut point should not be construed as an absolute dividing line between normal glycemia and diabetes; however, the A1C level of 6.5% is sufficiently sensitive and specific to identify individuals who are at risk for developing retinopathy and who should be diagnosed as diabetic.,Diabetes Ca
43、re 2009;32:1327-1334,Advantages of A1C testing compared with FPG or 2HPG for the diagnosis of diabetes,Standardized and aligned to the DCCT / UKPDS; measurement of glucose is less well standardized Better index of overall glycemic exposure and risk for long-term complications Substantially less biol
44、ogic variability Substantially less preanalytic instability,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,Advantages of A1C testing compared with FPG or 2HPG for the diagnosis of diabetes,No need for fasting or timed samples Relatively unaffected by acute (e.g., stress or illness related) perturbations in glucose
45、 levels Currently used to guide management and adjust therapy,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,Recommendation of the International Expert Committee,For the diagnosis of diabetes The A1C assay is an accurate, precise measure of chronic glycemic levels and correlates well with the risk of diabetes comp
46、lications. The A1C assay has several advantages over laboratory measures of glucose.,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,Recommendation of the International Expert Committee,For the diagnosis of diabetes Diabetes should be diagnosed when A1C is 6.5%. Diagnosis should be confirmed with a repeat A1C test.
47、 Confirmation is not required in symptomatic subjects with plasma glucose levels 200 mg/dl (11.1 mmol/l).,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,Recommendation of the International Expert Committee,For the diagnosis of diabetes If A1C testing is not possible, previously recommended diagnostic methods (e.g.
48、, FPG or 2HPG, with confirmation) are acceptable. A1C testing is indicated in children in whom diabetes is suspected but the classic symptoms and a casual plasma glucose 200 mg/dl (11.1 mmol/l) are not found.,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,Recommendation of the International Expert Committee,For th
49、e identification of those at high risk for diabetes The risk for diabetes based on levels of glycemia is a continuum; therefore, there is no lower glycemic threshold at which risk clearly begins. The categorical clinical states pre-diabetes, IFG, and IGT fail to capture the continuum of risk and will be phased out of use as A1C measurements replace glucose measurements.,Diabetes Care 2009;32:1327-1334,Recommendation of the International Expert Committee,For the identification of those at high risk