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1、降钙素原(PCT) 脓毒症快速诊断和临床感染管理的有效工具,细菌感染、病毒感染的鉴别诊断 脓毒血症的早期诊断、死亡风险评估 细菌感染/脓毒血症严重程度的判断 细菌感染/脓毒血症治疗效果监测 治疗策略的调整（协助管理抗生素的使用）,细菌感染/脓毒血症:对临床医生的挑战,几乎威胁所有临床科室,脓毒症,*ACCP美国胸内科医师学会/SCCM危症监护医学学会,脓毒症定义 感染导致的SIRS,SIRS诊断标准 符合一下标准2条或以上 体温 38 or 90/min 呼吸 20min 或机械通气过 快 (CO2 12,000或 10% 非成熟粒细胞,American college of chest ph
2、yicians /society of CCM (ACCP /SCCM) Consensus Conference 1992,证明有感染，且满足SIRS的2条或以上标准,脓毒血症的死亡率 每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤,数据来源：礼来网站 DATAMANAGER,脓毒血症的进展和死亡率 正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6%,Kumar A, et al.Crit Care Med.2006,1、脓毒血症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%。 2、脓毒血症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关。 3、目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性。 4、细菌血培养
3、至少需要48-72小时，超过40%的假阴性。,脓毒血症面临的挑战,临床排除脓毒症的方法,微生物检测 (血液培养) 影像学 (x-ray, CT) 分子生物学检测 活检 生物标志物检测,检测时间，敏感性和特异性 检测方便性，检测成本 检测方便性，检测成本，检测时间 损伤性，相对较贵 检测方便，无损伤，相对较贵,出现较晚，半衰期短 CRP 特异性差 激素治疗影响其水平,?,是否存在可以改善临床诊断的其他标志物?,WBC 内毒素 IL-10 TNF . IL-6 PCT (降钙素原),理想的标志物应具备以下条件： 检测简单方便 检测快速，成本低， 高的特异性和敏感性 能够反映疾病的严重程度 早期准确
4、诊断 反映预后和治疗的疗效,脓毒症诊断的生物标志物,第5界多伦多脓毒症圆桌会 Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007 Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327,2008, 瑞典脓毒症指南,Surviving Sepsis Campaign guideline Update 2
5、008: PCT .often useful“,German sepsis guidelines, update 2007:,PCT进入脓毒症诊疗的多个指南,France 法国 急性细菌性脑膜炎实用指南 Germany 德国 脓毒症诊疗指南 LRTI 诊疗指南 Spain 西班牙 SEUP (西班牙儿科急诊协会) 把PCT 列入婴儿原因不明发热 (FWS)诊断树中,降钙素原 PCT Procalcitonin生理情况下降钙素的前体,血清降钙素(CT)的前肽物质 分子量：14.5 kDa 由116个氨基酸组成的糖蛋白质 无激素活性,N端-ProCT,降钙素（CT）,抗钙素（katacalcin）
6、,N,C,1,57-60,91-96,116,*Morgenthaler N. et al., Clin Lab 2002, 48: 263-270,降钙素原PCT 生理情况下降钙素的前体,甲状腺,After P. Linscheid, Endocrinology 2003,11号染色体上 的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原 PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,甲状腺C细胞,内分泌,高尔基体,降钙素,PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,CT 降钙素,在细菌感染/脓毒血症状态下 PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入
7、血液循环系统,正常情况下,脓毒血症 及 促炎症细胞因子,Linscheid P, et al Crit Care Med 04; 32: 1715-21 Endocrinology 03; 144: 5578-84 146: 2699-708,在细菌感染时，细菌毒素（主要是内毒素）和 炎症因子诱导PCT的产生。,细菌感染 (e.g.内毒素),病毒感染,抑制,促进,降钙素原 细菌感染可特异性诱导产生,激素因子,降钙素原,在病毒感染时，IFN-(-干扰素)大量产生，将会抑制PCT的激活及产生 因此，病毒感染时，PCT的浓度将会保持在较低的水平,PCT浓度会随着细菌感染情况升高 而病毒感染却受到产生
8、的-干扰素抑制,降钙素原 细菌感染可特异性诱导产生,1、PCT在人体内的半衰期为20-24小时，稳定性好，在正常人血清中含量极低。,健康人PCT水平: 0. 467 ng/mL(第97.5百分位); 中位值 = 0.127 ng/mL,2、感染后24小时升高、1224小时达峰值，表达水平无生理性节奏改变。 3、血清和血浆均可检测，不受糖皮质激素用量的影响。,PCT的生物学特点,PCT的生物学作用 对PCT 的生物学作用和机制并不完全清楚,具有时间依赖的趋化因子作用 调节预炎因子的释放 调节血管的收缩 影响循环和肾功能 可能是一个内源性非类固醇抗炎物质, 它可以抑制炎症介质的合成, 参与机体炎症
9、反应的调控. 可以抑制环氧化酶的活性, 从而使人淋巴细胞产生前列腺素E2 和血栓素B2 的功能受抑 可调节二十烷类的代谢, 其作用与阿司匹林等镇痛药相似,IntenCareM ed, 1996, 22( Suppl 1) : 14-18.,. PhysiolRes, 2000, 49: 57-61.,在一次内毒素刺激的人体试验中 不同的标志物的动力学变化,Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519,快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，2-6 小时即可检测到其水平的 增长 快速衰减 半衰期约20-24 小时 ， 可以快速反映治疗效果,在疾
10、病监测方面，PCT有着自然的优势!,PCT的特点,在感染疾病严重程度的 发展过程中，PCT随着严重 程度的不同（局部感染、脓 毒血症、严重脓毒血症、脓 毒性休克），呈现由低到高 的浓度变化,PCT血中浓度与病程发展呈正相关 对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断,PCT反应疾病的严重程度 随着疾病的进展水平持续升高,1、诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克 2、对临床疑有细菌感染和脓毒血症患者进行鉴别诊断 3、评价系统性炎症反应和细菌感染的严重度,ICU患者血清PCT、IL-6和CRP 诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克的敏感性和特异性,Muller B,et al. Crit
11、 Care Med 2000;28(4):977-983,PCT的特点 脓毒血症诊断的特异性指标,PCT 的特点 不受肾上腺皮质激素治疗的影响,De Kruif MD et al., Intensive Care Med. 2008 Mar;34(3):518-522,健康男性志愿者口服脱氢皮质醇3mg（圆形）、10mg（三角形）、30mg（正方形），对照组服用安慰剂（实心圆形）2.5小时后给予静脉注射脂多糖（4ng/Kg IV)，观察PCT水平的变化 * p 0.05 vs. Control group. NS, non significant,PCT体外稳定性非常好 无需分析前特异性的检测
12、,无论放置4C 或25C 对PCT的检测均无影响,样本反复冻溶稳定同样很高,Meisner M.et al., Eur.J.Clin.Chem Clin Biochem 1997,PCT的临床应用 用于脓毒血症的诊断,如果强烈怀疑,PCT的临床应用 用于脓毒血症疗效监测,(n=109),F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,通过PCT不断在体内衰减，反映出抗生素治疗策略的成功,随着患者对抗生素治疗的响应，引起了PCT血中浓度水平的典型变化过程,PCT的临床应用 脓毒症患者治疗效果及预后监测,472名ICU患者PC
13、T 1ng/mL 在入院后90天内的存活率明显低于 1ng/mL。,PCT水平的明显升高或持续升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一个标志。 高PCT水平者死亡率显著高于PCT水平正常或轻度升高者。,Jensen JU,et al.Crit care Med 2006; 34 :2596-2602,PCT的临床应用 评估ICU患者的预后,持续升高的PCT水平，提示比较差的预后 （程度加重，死亡）,连续的监测PCT血中浓度 可以更好的评估患者的预后,PCT的临床应用 评估腹膜炎的预后,PCT的临床应用 降低脓毒血症患者的ICU时间和总住院时间,ICU住院时间从9天降低至4天,总住院时间从25天降低
14、至19天,Nobre V. et al, Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 498505,0.1,PCT浓度范围（ng/mL）,细菌病因学 的解释,抗生素治疗的 推荐意见,临床评估,非常不可能 强烈反对 6-24小时后监控PCT,不可能 反对 6-24小时后监控PCT,可能 推荐 考虑PCT过程,非常有可能 强烈推荐 考虑PCT过程,PCT指导抗生素的合理使用 下呼吸道感染、门急诊、普通病房中PCT的使用,Lancet 2004; 363, 600-607, 怀疑下呼吸道感染（LRTI）的病人 使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用,研究背景：
15、 在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征 目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原 体(细菌?病毒?) ，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是 病毒感染 针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程 度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用,PCT指导抗生素的合理使用 下呼吸道感染中抗生素的使用,抗生素应用原则,对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低（0.25ng/ml）的患者，建议不应使用抗生素 对于有极低PCT值（0.1ng/ml）的患者，应强烈禁止抗生素治疗,6-24 小时后控制PCT水平 可以考虑抗生素：
16、 -呼吸道或血液循环不稳定 -威胁生命的共存慢性病 -需要转入ICU -PCT 3, COPD GOLD 标准第四级以上 -PCT IV 或者 CURB 2, COPD 和 GOLD III -局部感染 (脓肿， 积脓) -宿主防御免疫不全 (例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂) -伴随感染，需要使用抗生素。,考虑PCT过程 如果已经使用了抗生素: -在第3, 5, 7天的时候重新测量PCT值； -使用上述相同的界点值停止抗生素； -如果一开始PCT水平10 ng/ml，那么当PCT峰值下降80-90% 后停止抗生素； -如果PCT持续较高水平，考虑治疗失败（例如抗性菌株，积脓症，ARDS） -
17、门诊病人：根据上次PCT结果决定抗生素使用的时间 -0.25-0.5 ng/ml: 3 天 -0.5 - 1.0 ng/ml: 5 天 -1.0 ng/ml: 7 天,超过50%患者减少了抗生素的使用 同样的临床效果,抗生素使用周期缩短613天 同样的临床效果,是否进行抗生素治疗,抗生素治疗的时间,Lancet 2004, 363(9409) : 600-607,PCT指导抗生素的合理使用 指导下呼吸道感染临床抗生素的应用(cut off=0.25 ng/ml),如何确定何时停用抗生素的困难: *多达 40% 的CAP病人不出现发热*70%推测为细菌感染的CAP 病人鉴定不出致病细菌,结果表明
18、：使用PCT指导抗生素的使用,其用药疗程由12天降至5天，缩短约 55，但其治疗效果不变,n=151 (标准组), n=151 PCT 指导组 PCT 指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少14%， (99% Vs 85%), 在整个疗程中，PCT指导组的疗程时间为5天，标准组为12 天 两组的治疗结果相约 : 整体为 83%,减少抗生素的消耗，缩短治疗天数,Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7,PCT指导抗生素的合理使用 指导社区获得性肺炎（CAP）患者治疗,Stolz et al. Chest 2007,
19、抗生素使用减少 (40% vs 72%) 短期及长期跟踪,106 标准治疗组，102 PCT 指导组 短期跟踪 : (14-21 日)，长期跟踪: 6 个月 早期的抗生素使用并未导致后期(住院后6个月)的抗生素使用增加 PCT指导组治疗与标准组治疗均有一致的成功率 (82.4% vs 83.9%),PCT指导抗生素的合理使用 抗生素治疗加重期慢性阻塞性肺疾病患者(COPD),Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,在儿科患者中，PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT 0.5 ng/ml 提示病毒性脑炎,与CRP相比，PCT有
20、着更好的浓度落差,PCT的用于疾病的鉴别诊断 儿科区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT 在自身免疫病中的鉴别诊断价值,Eberhard, Arthritis & Rheumatism, 1997,在自身免疫病患者，如果PCT 0.5 ng/ml ：预示同时存在感染 （敏感性100%，特异性84%),53 例患者，18SLE，35ANCA相关性血管炎 共发生16例次细菌感染,PCT在恶性肿瘤患者中的鉴别诊断,前瞻性入选111例癌性发热的患者，同时伴有 CRP 8 mg/L,Schttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473,恶性肿瘤伴发热的原因 感染 药物性
21、癌性发热,Schttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473,对于癌性发热的鉴别诊断：PCT 比 CRP有优势 !,PCT在恶性肿瘤患者中的 鉴别诊断,Falcoz P.-E et al., Eur. J. Cardio-thoracic Surgery 2005, 27: 1074-1078,胸科手术后感染并发症的早期识别,胰腺炎: 对于感染并发症的识别,Rau et al., Gut 1997,41(6):832-840,水肿性胰腺炎或无菌性胰腺坏死：PCT正常； 坏死性胰腺炎合并细菌感染：PCT升高 外科干预 PCT 优于CRP or IL8,脓胸积液和
22、类肺炎积液中PCT水平明显升高，和血清PCT浓度有很好相关性,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;october 13 online,PCT的用于疾病的鉴别诊断 浆膜腔积液的鉴别诊断,Cutoff 0.18ng/mL AUC 0.776 敏感性69.7% 特异性72.1%,PCT的用于疾病的鉴别诊断 浆膜腔积液的鉴别诊断,PCT和CRP在急性重症感染性坏死性胰腺炎（SAP）伴有或无多器官功能衰竭患者与无菌性坏死或水肿性胰腺炎的变化。,Meta分析资料认为：PCT能够提供胰腺炎细菌感染的风险和严重度的信息，明显优于CRP。,Rau B,et al.Ann S
23、urg 2007;245:745-754,PCT的用于疾病的鉴别诊断 判断急性重症胰腺炎的严重度,以0.6ng/mL作为最适临界值判断新生儿有无感染，敏感性92%、特异性97%、阳性预测值28%、阴性预测值99%、阳性拟然比32、阴性拟然比0.08。认为脐血PCT检测是早期诊断新生儿有无感染的可靠指标。,Eur J Clin Microbiol Infect Dis Accepted: 18 January 2011 DOI 10.1007/s10096-011-1187-0,PCT的临床应用 脐血检测评估新生儿感染,103例证实为甲型H1N1感染患者，其中48例（46.6%）同时合并肺炎链球
24、菌（54%）和金黄色葡萄球菌（31%）的感染。入院时发现合并细菌感染者PCT水平明显高于单纯病毒感染者，为29.5 (3.9-45.3)versus 0.5 (0.12-2) ng/mL (P 0.01)。以0.8 ng/mL作为临界值区分单纯病毒感染、还是混合感染的敏感性为91%、特异性为68%。,Intensive Care Med. 2011 Mar 3. Epub ahead of print,PCT的临床应用 单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断,BMC Infectious Diseases 2008, 8:38 (26 March 2008),97例脓毒症患者，52例G感染，45例G
25、+感染；以16.0ng/ml为革兰阴性菌感染的阳性阈值， 则灵敏度为83.0% ， 特异性为74.0%; (ROC-AUC = 0.79; 95%,PCT的临床应用 评估重症病患革兰氏阴性与革兰氏阳性菌感染的几率,陈国强 等.中华医院感染学杂志,2009年19卷 第15期 血清降钙素原水平区分重症监护病房患者革兰阳性菌与革兰阴性菌感染的研究.,PCT的临床应用 评估重症病患革兰氏阴性与革兰氏阳性菌感染的几率,邹国英等. 革兰阴性菌感染患者降钙素原的测定.；国际检验医学杂志,2010年31卷 第05期,莫丽亚 等不同类别细菌感染患儿血清降钙素原水平变化,中国感染控制杂志 2011年10卷03期,
26、全身重症细菌感染患儿血清PCT水平明显升高，以PCT20 ng/mL为阳性，G 菌组阳性率(9236 )显著高于G+ 菌组(7623 )( =1345，P0001)； 当PCT10.0 ng/mI 时，G菌感染可能性更大。,临床革兰阴性菌感染诊断中的ROC曲线左上方最高点的观察值为5.66ng/mL，诊断敏感度79% ，特异度65% 。,血清PCT水平区分革兰阳性菌与革兰阴性菌感染的曲线下面积(Auc)为0.992(95 置信区间为：0.981，1.004)； 以9.1 ng/ml为革兰阴性菌感染的阳性阈值，则灵敏度为92.5% ，特异性为95.0%,降钙素原细菌感染的标志物,亚急性心内膜炎,
27、脓胸,肾盂肾炎、急性腹痛,关节炎,脑膜炎,急性心内膜炎,胰腺炎,中毒性休克综合征,血液感染,中性粒细胞减少症,PCT的临床应用 脓毒症及普通感染PCT指导治疗的经验值,PCT的临床应用 部分疾病鉴别诊断的经验值,Candida (念珠菌) 念珠菌相关的脓毒症并没有显 现出一致性的上升 Aspergillosis (曲霉菌) PCT 会延迟上升 第一天 平均 1.5 ng/ml,重症医学杂志.2006;32:1577-83,菌血症,念珠菌血症,PCT与真菌感染,非典型病原体感染中的PCT水平,PCT与非典型病原体感染,此类患者一般在48-72小时以内，PCT血清浓度会明显 上升，但是72小时以后
28、、如果患者没有出现细菌性感 染，那么PCT血清浓度会急剧下降。 一般采用在48小时左右先进行一次PCT检测，然后在72小时 以后（第4天或第5天）再检测一次PCT浓度，如果PCT 呈现进行性降低，再一定程度可说明患者并没有出现感染 迹象，但是如果患者在以后仍出现持续性发热等感染症 状，建议每隔12天可进行PCT监测。,外科术后、大面积创伤、烧伤等患者血清PCT浓度变化,PCT的使用的局限性,新生儿48小时内PCT浓度的变化 新生儿血中PCT浓度于出生后2430小时达其生理性高峰20ng/mL；出生后第48小时起，PCT正常参考值同成人。,PCT水平增加但没有系统细菌感染的几种情况 出生48小时
29、内的新生儿。 大创伤、大手术、烧伤后的12天内，可出现轻中度升高，常为0.52ng/mL；几天内降至正常水平。 免疫刺激药物 的使用(OKT3,TNFa,IL-2.) 某些肿瘤（甲状腺C细胞癌和小细胞肺癌等） 持续性或重症心源性休克、或持续性器官灌注异常的病人。,PCT略微增加 之前进行过有效的抗生素治疗 非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体) 局部感染 (肾炎),PCT的使用的局限性,受以下因素影响 * 甲状腺功能 是功能性甲状腺C细胞癌的肿瘤标志物 * 肾功能 严重肾功能受损者中水平较高 不受以下因素影响 * 类固醇药物 * 自身免疫性疾病 * 年龄、性別 * 免疫功能低下状态:肝硬化、H
30、IV感染,PCT的使用的局限性 对PCT检测的影响,PCT的使用的局限性 对PCT检测的影响,低的PCT水平并不能自动排除细菌感染的存在。 在感染的早期，局部感染以及亚急性心内膜炎的情况下可能出现较低的水平。因此，临床怀疑为感染时对PCT追踪观察和再评价是关键的。PCT测定技术应按照临床用途进行选择 。,新生儿的PCT参考范围,在刚出生的前两天PCT值有一个生理学的增长。因此，适用于早产儿和新生儿的参考范围不同 在刚出生的前两天内参考范围在几小时即发生改变。但是，在刚出生的48小时内，患有早期脓毒症的新生儿的PCT值也明显高于健康的新生儿。 成年人的参考范围从出生后3天起适用。,新生儿的正常范
31、围（覆盖所有测量值的95）,脓毒症新生儿 Vs 健康的新生儿,PCT best performing biomarker for bacterial infection/sepsis 对于细菌感染/脓毒血症，目前PCT是最好的生物学指标,细菌感染后 快速升高,细菌感染时高的灵敏 度和特异性,感染的严重程度,快速反映抗生 素的治疗效果,总结,早期诊断,改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性,疾病严重程度及预后评估,治疗决策的支持,PCT在不同临床科室中的应用,急诊科 怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断 重症监护室（ICU） 脓毒血症的诊断、治疗效果监测等 儿科/新生儿科 不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断 呼吸科 呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理 外科病房 手术后是否发生细菌感染的监测 . 血液科 是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断 风湿免疫科 自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断 肿瘤科 放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断 ,PCT检测的相关信息：,标本类型：肝素抗凝全血2-3ml PCT的收费标准：240元/次（荧光定量法） 报告时间：工作日（节假日除外） 如需PCT其他相关资料，请与检验科联系 周作华 8801192；65933,